Los biólogos saben desde hace tiempo que pueden surgir nuevos genes que codifican proteínas a través de la duplicación y modificación de los existentes. Pero algunos genes de proteínas también pueden surgir de tramos del genoma que alguna vez codificaron hebras de ARN sin rumbo fijo. Sin embargo, cómo surgen nuevos genes de proteínas de esta manera ha sido un misterio.
Ahora, un estudio identifica mutaciones que transforman secuencias de ADN aparentemente inútiles en genes potenciales al dotar a su ARN codificado con la habilidad de escapar del núcleo celular, un paso crítico para convertirse en una proteína. Los autores del estudio destacan 74 genes de proteínas humanas que parecen haber surgido de esta manera de novo, más de la mitad de los cuales surgieron después de que el linaje humano se separó de los chimpancés. Algunos de estos genes recién llegados pueden haber jugado un papel en la evolución de nuestros cerebros relativamente grandes y complejos. Cuando se añadió a los ratones, uno hizo el Los cerebros de los roedores se vuelven más grandes y más parecidos a los humanos.informan los autores esta semana en Naturaleza Ecología y Evolución.
“Este trabajo es un gran avance”, dice Anne-Ruxandra Carvunis, bióloga evolutiva de la Universidad de Pittsburgh, que no participó en la investigación. «Sugiere que el nacimiento de genes de novo puede haber jugado un papel en la evolución del cerebro humano».
Aunque algunos genes codifican ARN que tienen fines estructurales o reguladores en sí mismos, los que codifican proteínas crean un ARN intermediario. Hechos en el núcleo como otros ARN, estos ARN mensajeros (ARNm) salen al citoplasma y viajan a orgánulos llamados ribosomas para indicarles cómo construir las proteínas del gen.
Hace una década, Chuan-Yun Li, biólogo evolutivo de la Universidad de Pekín, y sus colegas descubrieron que algunos genes de proteínas humanas tenían un parecido sorprendente con las secuencias de ADN de los monos rhesus que se transcribían en largos ARN no codificantes (lncRNA), que no producían proteínas o tienen cualquier otra finalidad aparente. Li no podía entender qué había sido necesario para que esos tramos de ADN de mono se convirtieran en verdaderos genes codificadores de proteínas en humanos.
Una pista surgió cuando el posdoctorado de Li, Ni A. An, descubrió que muchos lncRNA tienen dificultades para salir del núcleo. Los investigadores utilizaron un programa informático sofisticado para identificar las diferencias entre los genes que codifican proteínas cuyo ARNm salió del núcleo y las secuencias de ADN que produjeron ARN que no lo hicieron. El programa se centró en tramos de ADN conocidos como elementos U1, que cuando se transcriben en ARN hacen que la hebra sea demasiado pegajosa para escapar limpiamente. En los genes que codifican proteínas, estos elementos tienen mutaciones que hacen que el ARN sea menos pegajoso. Entonces, para que un lncRNA escape del núcleo y dé sus instrucciones a un ribosoma, el ADN parental debe adquirir esas mutaciones U1 clave o de alguna manera hacer que esa sección transcrita se elimine por completo de las hebras de ARN.
“Esto tiene mucho sentido porque para que un ARN se traduzca, debe ir al citoplasma [where ribosomes are found] primero”, dice Maria Del Mar Albà, bióloga evolutiva del Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar.
El equipo de Li examinó los genomas humanos y de chimpancé en busca de genes codificadores de proteínas de novo que tuvieran homólogos de lncRNA en los monos rhesus, así como las mutaciones cruciales del elemento U1 necesarias para salir del núcleo. Eventualmente se les ocurrieron 45 genes exclusivamente humanos y 29 genes compartidos por humanos y chimpancés que cumplen con los requisitos. A continuación, los investigadores se centraron en nueve de estos genes de proteínas que están activos en el cerebro humano para ver si podían aprender lo que estaba haciendo cada uno. El colaborador de Li, Baoyang Hu, un neurocientífico del Instituto de Zoología de la Academia de Ciencias de China, cultivó grupos de tejido cerebral humano llamados organoides corticales con y sin cada uno de estos genes e identificó dos que hicieron que los organoides crecieran un poco más de lo normal.
Cuando Hu introdujo uno de estos genes en ratones, sus cerebros también crecieron más de lo normal y desarrollaron una corteza más grande, la capa externa arrugada del cerebro de los mamíferos que en los humanos es responsable de funciones de alto nivel como el razonamiento y el lenguaje. El segundo gen hizo lo mismo en ratones, y también hizo que los cerebros de los animales desarrollaran crestas y surcos más parecidos a los humanos. Esos ratones se desempeñaron mejor en las pruebas de función cognitiva y memoria que los ratones que carecían de este gen, dice el equipo que informará pronto en ciencia avanzada.
En general, los hallazgos sugieren que estos genes humanos de novo «pueden tener un papel en el desarrollo del cerebro y pueden haber sido un impulsor de la cognición durante la evolución de los humanos», dice Erich Bornberg-Bauer, biofísico evolutivo de la Universidad de Münster.
Manyuan Long, biólogo evolutivo de la Universidad de Chicago, llama al nuevo estudio “un gran avance en la comprensión de los procesos evolutivos moleculares que generan [new] genes.” En una indicación de cuán extendidos pueden estar esos procesos, el grupo de Long descubrió que la mayoría de los genes de novo reconocibles en el arroz alguna vez fueron lncRNA, y que los lncRNA también ayudaron a formar nuevos genes en el bambú. Pero es más cautelosa a la hora de interpretar el papel de los genes de novo en la evolución del cerebro. Los organoides son tejidos mucho más simples que el propio cerebro, señala, y los cerebros humanos y de ratón han evolucionado a lo largo de caminos muy diferentes.
Xiaohua Shen, bióloga molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tsinghua, agrega que desearía que los autores hubieran estudiado una muestra más grande de ratones para asegurarse de que las diferencias en el tamaño del cerebro de las adiciones de genes no pudieran explicarse por la variación natural.
El trabajo sugiere que podrían surgir genes de novo profundamente influyentes a través de cambios sutiles en su secuencia de ADN, dice Carvunis, pero aún queda mucho por aprender sobre cómo los lncRNA escapados eventualmente se convierten en verdaderos genes. “Hay muchas barreras para el nacimiento de genes”, dice ella. «Espero que este trabajo contribuya a inspirar más investigaciones para comprender cuáles son estas barreras y cómo los genes emergentes pueden superarlas».
