Fly toolkit creado para investigar los mecanismos de infección de COVID-19

Millones de muertes y enfermedades en curso causadas por la pandemia de COVID-19 han llevado a los científicos a buscar nuevas formas de comprender cómo los virus ingresan y reprograman tan hábilmente las células humanas. Se necesitan innovaciones urgentes que conduzcan al desarrollo de nuevas terapias, ya que los virólogos predicen que futuros virus mortales y pandemias pueden surgir nuevamente de la familia de los coronavirus.

Un enfoque para desarrollar nuevos tratamientos para tales coronavirus, incluido el virus SARS-CoV-2 que causa el COVID-19, es bloquear los mecanismos por los cuales el virus reprograma nuestras células y las obliga a producir más partículas virales. Pero los estudios han identificado casi 1000 proteínas humanas que tienen el potencial de unirse a las proteínas virales, creando desafíos abrumadores para identificar cuáles de las muchas posibles interacciones son más relevantes para la infección.

Una colaboración multiinstitucional ahora ha desarrollado un conjunto de herramientas en moscas de la fruta (Drosophila) para clasificar la pila de posibilidades. El nuevo Drosophila COVID Resource (DCR) proporciona un atajo para evaluar los genes clave del SARS-CoV-2 y comprender cómo interactúan con las proteínas humanas candidatas.

El estudio, publicado en Informes de celdafue dirigido por Annabel Guichard y Ethan Bier de la Universidad de California en San Diego y Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Shinya Yamamoto y Hugo Bellen del Baylor College of Medicine y el Texas Children’s Hospital.

«Una característica definitoria de los virus es su capacidad para evolucionar rápidamente, una característica que ha demostrado ser particularmente desafiante para controlar el virus SARS-CoV-2», dijo Bier, profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas de UC San Diego. «Prevemos que este nuevo recurso ofrecerá a los investigadores la capacidad de evaluar rápidamente los efectos funcionales de los factores producidos por este patógeno único en un siglo, así como futuras variantes naturales».

Los investigadores diseñaron el DCR como un sistema de descubrimiento versátil. Cuenta con una variedad de líneas de moscas de la fruta que producen cada una de las 29 proteínas SARS-CoV-2 conocidas y más de 230 de sus objetivos humanos clave. El recurso también ofrece más de 300 cepas de moscas para analizar la función de las contrapartes de los objetivos virales humanos.

«Al aprovechar las poderosas herramientas genéticas disponibles en el sistema modelo de la mosca de la fruta, hemos creado una gran colección de reactivos que estarán disponibles gratuitamente para todos los investigadores», dijo Bellen. «Esperamos que estas herramientas ayuden en el análisis global sistemático de en vivo interacciones entre el virus SARS-CoV-2 y las células humanas a nivel molecular, tisular y de órganos y ayudar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para enfrentar los desafíos de salud actuales y futuros que pueden surgir del virus SARS-CoV-2 y familiares relacionados».

Mientras probaban y analizaban el potencial de la DCR, los investigadores encontraron que nueve de cada 10 proteínas del SARS-CoV-2 conocidas como proteínas no estructurales (NSP) que expresaron en las moscas dieron como resultado defectos en las alas de las moscas adultas. Estos defectos pueden servir como base para comprender cómo las proteínas virales afectan a las proteínas del huésped para interrumpir o reorientar los procesos celulares esenciales en beneficio del virus.

También hicieron una observación intrigante: una de estas proteínas virales, conocida como NSP8, funciona como una especie de centro, coordinándose con otras NSP de manera que se refuerzan mutuamente. NSP8 también interactuó fuertemente con cinco de las 24 proteínas candidatas de unión humana, anotaron los investigadores. Descubrieron que la proteína humana que mostraba las interacciones más fuertes con NSP8 era una enzima conocida como arginiltransferasa 1 o «ATE1».

«ATE1 agrega el aminoácido arginina a otras proteínas para alterar sus funciones», dijo Guichard. «Uno de esos objetivos de ATE1 es la actina, una proteína clave del citoesqueleto que está presente en todas nuestras células». Guichard señaló que los investigadores encontraron niveles mucho más altos de actina modificada con arginina de lo normal en las células de mosca cuando NSP8 y ATE1 se produjeron juntos. «Curiosamente, se formaron estructuras anormales en forma de anillo recubiertas con actina en estas células de mosca», dijo, «y recordaban estructuras similares observadas en células humanas infectadas con el virus SARS-CoV-2».

Sin embargo, cuando a las moscas se les administraron medicamentos que inhibían la actividad de la enzima ATE1 humana, los efectos de NSP8 se redujeron considerablemente, lo que ofreció un camino hacia nuevas terapias prometedoras.

Llamando a su método un recurso de «volar a la cama», los investigadores dicen que estos resultados iniciales son solo la punta del iceberg para la detección de drogas. Ocho de los otros NSP que probaron también produjeron fenotipos distintivos, sentando las bases para identificar otros nuevos candidatos a fármacos.

«En varios casos, la identificación de nuevos fármacos candidatos dirigidos a interacciones virales-humanas funcionalmente importantes podría resultar valiosa en combinación con formulaciones antivirales existentes como Paxlovid», dijo Bier. «Estos nuevos descubrimientos también pueden proporcionar pistas sobre las causas de varios síntomas prolongados de COVID y estrategias para futuros tratamientos».