Los patógenos como el SARS-CoV-2 y el neumococo pueden causar neumonía grave. Si las vías respiratorias luego se llenan de líquido, el paciente corre el riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda. Investigadores de Charité – Universitätsmedizin Berlin ahora han descubierto los mecanismos moleculares que desencadenan la acumulación de líquido en los pulmones. Esto también los llevó a descubrir una posible nueva terapia: un fármaco para la fibrosis quística demostró ser eficaz en sus experimentos de laboratorio, lo que generó esperanzas de que pudiera usarse para tratar la neumonía independientemente del patógeno que la causara. El estudio ha sido publicado en la revista Ciencia Medicina Traslacional.
La neumonía es la causa más común de acumulación de líquido en los pulmones. Esta condición, conocida como edema pulmonar, hace que partes de los espacios aéreos se llenen de líquido en lugar de aire, lo que les impide hacer su trabajo de intercambiar gases. Los pacientes luchan por respirar y su cuerpo no puede obtener suficiente oxígeno. El diagnóstico es síndrome de dificultad respiratoria aguda o SDRA. «A pesar de los procedimientos médicos de vanguardia, aproximadamente el 40 % de los pacientes con ARDS mueren en cuidados intensivos. El problema es que los antibióticos, los antivirales y las terapias inmunomoduladoras rara vez funcionan lo suficientemente bien», dice el líder del estudio, el Prof. Dr. Wolfgang Kuebler, Director de el Instituto de Fisiología de Charité. «Es por eso que adoptamos un enfoque muy diferente en nuestro estudio. En lugar de centrarnos en el patógeno, nos centramos en fortalecer la función de barrera de los vasos sanguíneos en los pulmones». Esto tiene sentido, ya que son la fuente del líquido en el edema pulmonar. Los vasos pulmonares se vuelven permeables, lo que permite que el líquido de la sangre fluya hacia el tejido circundante y, por lo tanto, inunde los espacios aéreos.
Pero, ¿qué es lo que realmente causa esto? ¿Cuáles son los mecanismos moleculares subyacentes? Un equipo de investigación de Charité dirigido por el Prof. Kuebler se propuso responder a estas preguntas. Realizaron experimentos utilizando células, tejido pulmonar y pulmones aislados. El estudio se centró en el canal de cloruro CFTR, que los científicos saben que se encuentra principalmente en las células de la mucosa de nuestras vías respiratorias. Allí, juega un papel importante en mantener nuestra mucosidad delgada para que pueda drenarse fácilmente. Los investigadores ahora han demostrado por primera vez que las células en los vasos sanguíneos de los pulmones también tienen CFTR y que su presencia se reduce drásticamente en la neumonía.
Para averiguar qué papel juega CFTR en los vasos pulmonares y qué sucede a nivel molecular cuando se pierde el canal de cloruro, los investigadores bloquearon el canal con un inhibidor y dictaron la cantidad de iones de cloruro en las células. Luego usaron una técnica de imagen especial conocida como imagen de inmunofluorescencia: «Vimos que la inhibición de CFTR desencadenó una cascada molecular que finalmente hace que los vasos sanguíneos de los pulmones comiencen a tener fugas», dice el Dr. Lasti Erfinanda, quien también trabaja en el Instituto de Fisiología y es autor principal del estudio. «Así que CFTR en realidad juega un papel muy importante en el desarrollo del edema pulmonar».
Los hallazgos del estudio indican que la pérdida de CFTR hace que el cloruro se acumule en las células porque deja de ser transportado fuera de ellas. El exceso de cloruro desencadena una señalización que termina con un flujo descontrolado de calcio hacia las células a través de un canal de calcio. «El aumento de la concentración de calcio hace que las células vasculares se contraigan, muy parecido al efecto que tiene el calcio en las células musculares», explica el Prof. Kuebler. «Esto da como resultado espacios entre las células, lo que permite que el líquido se derrame fuera de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, los canales de cloruro son cruciales para mantener la función de barrera de los vasos pulmonares».
Luego, el equipo de investigación abordó otra pregunta: ¿Cómo podrían atenuar o prevenir la pérdida de canales de cloruro inducida por la neumonía en los vasos pulmonares? Para responder a esto, los investigadores utilizaron un agente terapéutico que se clasifica como modulador de CFTR y que actualmente se usa para tratar la fibrosis quística. En los pacientes con fibrosis quística, una mutación genética impide que el canal de cloruro CFTR funcione correctamente en las células de la mucosa de las vías respiratorias, lo que da como resultado una mucosidad muy viscosa. “Ivacaftor es un medicamento que aumenta las posibilidades de que se abra el canal de cloruro, lo que ayuda a que la mucosidad fluya por las vías respiratorias”, dice la Dra. Erfinanda. «Queríamos ver si también tendría un efecto positivo en las células de los vasos sanguíneos de los pulmones».
Ivacaftor hizo que los canales de cloruro fueran más estables: condujo a una menor degradación en los canales que la que normalmente causan los procesos inflamatorios de los pulmones. Los experimentos en modelos animales mostraron el mismo efecto: el tratamiento con ivacaftor aumentó la probabilidad de sobrevivir a una neumonía grave, redujo las lesiones pulmonares y provocó síntomas mucho más leves y un estado general mucho mejor que sin el fármaco. «Realmente no esperábamos que funcionara tan bien», dice el profesor Kuebler. «Esperamos que nuestros hallazgos allanarán el camino para que los ensayos clínicos prueben la eficacia de los moduladores de CFTR en pacientes con neumonía. Si esta prometedora terapia independiente de patógenos llega a la práctica clínica, podría beneficiar a una gran cantidad de pacientes y prevenir la neumonía. convertirse en una amenaza para la vida, incluso en el caso de patógenos desconocidos».
El Prof. Kuebler y su equipo ahora están planeando proyectos de investigación destinados a desarrollar otras terapias potenciales basadas en la vía de señalización CFTR. También van a investigar qué pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar SDRA, para poder brindar a estos pacientes un tratamiento preventivo y personalizado.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Charité – Universitätsmedizin Berlín. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
