Un fármaco experimental genera nuevas esperanzas para las personas con enfermedad de Parkinson. Hasta ahora, el compuesto solo se ha probado en animales y en una evaluación de seguridad inicial en humanos. Pero los resultados muestran que inhibe una vía celular que da lugar a la enfermedad, en la que los investigadores han estado trabajando durante casi 20 años. Los investigadores ahora están lanzando ensayos clínicos ampliados.
“Este es un paso adelante muy, muy importante”, dice Patrick Lewis, neurocientífico que estudia los mecanismos del Parkinson en el Royal Veterinary College de la Universidad de Londres. Si más pruebas demuestran que el compuesto es efectivo en humanos, dice Lewis, quien no participó en el nuevo estudio, probablemente se administraría a los pacientes tan pronto como muestren los primeros signos de desarrollar el trastorno progresivo. “La esperanza es que [the new drug] ralentizaría la progresión de la enfermedad”.
El Parkinson afecta hasta a 10 millones de personas en todo el mundo. Se produce cuando las células del cerebro que producen el neurotransmisor dopamina dejan de funcionar o mueren. Con el tiempo, esto provoca una disminución generalizada de la función cerebral, lo que provoca temblores y pérdida del control muscular. Los medicamentos actuales pueden ayudar a reemplazar la dopamina perdida y reducir los síntomas, pero ninguna terapia retrasa o detiene la progresión de la enfermedad.
El nuevo estudio se enfoca en un gen llamado quinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2). Las personas con mutaciones en este gen tienen un alto riesgo de desarrollar Parkinson. Entre otros roles, LRRK2 modifica un conjunto de proteínas llamadas trifosfatos de guanosina de Rab, que actúan como controladores de tráfico aéreo, orquestando el flujo de proteínas dentro y fuera de las células.
Las mutaciones ponen a Rab a toda marcha y reducen la eficiencia de las estructuras celulares llamadas lisosomas, que mastican y reciclan las proteínas no deseadas. Esto crea una acumulación de subproductos tóxicos que pueden matar las neuronas y provocar el Parkinson, dice Carole Ho, directora médica de Denali Therapeutics, una empresa emergente de biotecnología en California.
En 2012, los investigadores de Genentech descubrieron un fármaco candidato que inhibe LRRK2. Posteriormente, los científicos de Denali modificaron la estructura para crear un medicamento llamado DNL201, que se puede tomar por vía oral. Eso condujo a los estudios en animales que mostraron que bloquea LRRK2reduce Rab y mejora la función lisosomal.
Pero los estudios en animales con el fármaco también revelaron que los tejidos de los pulmones y los riñones, que normalmente producen altos niveles de LRRK2La proteína de , llamada dardarina, terminó con vesículas más grandes de lo normal, pequeños recipientes llenos de líquido dentro de las células. Eso planteó «preocupaciones significativas» de que DNL201 podría causar efectos secundarios en las personas, dice Lewis.
Para probar esas preocupaciones, los autores detrás del nuevo estudio administraron DNL201 a ratas, monos macacos y 150 voluntarios humanos durante 28 días. La idea era reducir los niveles de dardarina lo suficiente como para restaurar la función de Rab a la normalidad, pero no tanto como para bloquear la función de la dardarina por completo, dice Danna Jennings, neuróloga de Denali, quien dirigió el trabajo.
En los animales, el fármaco redujo los niveles de Rab y mejoró la función lisosomal. Fue bien tolerado cuando se administró a 122 voluntarios sanos y 28 pacientes con Parkinson, que no mostraron signos de problemas pulmonares o renales u otros efectos secundarios. El seguimiento de marcadores químicos sugirió que DNL201 también redujo los niveles de LRRK2 en la sangre y que el compuesto estaba activo en el cerebro, informan hoy los investigadores en Ciencia Medicina Traslacional. Este ensayo clínico en etapa inicial no fue diseñado para evaluar si el compuesto era efectivo para retrasar la enfermedad de Parkinson.
“Es emocionante”, dice Tanya Simuni, neuróloga de la Universidad Northwestern. Los resultados, dice, concuerdan con la noción de que inhibir LRRK2El trabajo de podría restaurar la función lisosomal y bloquear la progresión del Parkinson. “Ciertamente nos da esperanza”. Dicho esto, tanto Lewis como Simuni dicen que parece dudoso que el nuevo fármaco revierta los síntomas en pacientes con la enfermedad, porque es poco probable que restaure las neuronas productoras de dopamina que ya han sido dañadas o muertas.
Los funcionarios de Denali dicen que también completaron ensayos de seguridad en humanos con un fármaco estrechamente relacionado, DNL151, que también inhibe LRRK2. Pero aún tienen que publicar los datos de los ensayos clínicos sobre ese compuesto. Las pruebas muestran que DNL151 dura más en la sangre que DNL201, lo que podría reducir la frecuencia con la que los pacientes deben tomarlo.
La compañía ya está trabajando en ensayos clínicos adicionales para DNL151. Los estudios darán a los pacientes el fármaco durante un máximo de 48 semanas, lo que debería ayudar a los investigadores a determinar si la administración crónica del fármaco produce efectos secundarios en los pulmones, los riñones o en otros lugares, dice Jennings.
Corrección, 8 de junio, 17:30 h: Una versión anterior de esta historia decía erróneamente que Denali Therapeutics está planeando un ensayo clínico de segunda etapa para DNL201. En cambio, los investigadores de Denali están realizando dos ensayos clínicos de DNL151.
