Fármaco demostrado para aliviar el comportamiento asociado con el autismo en ratones

Los trastornos de conducta observados en el autismo están asociados a multitud de alteraciones genéticas. Los científicos del Instituto Héctor para la Investigación Traslacional del Cerebro (HITBR) ahora han encontrado otra causa molecular para esta condición.

El factor de transcripción MYT1L normalmente protege la identidad molecular de las células nerviosas. Si se desactiva genéticamente en las células nerviosas humanas o en ratones, se producen los cambios funcionales y los síntomas típicos del autismo. Un fármaco que bloquea los canales de sodio en la membrana celular puede revertir las consecuencias del fallo de MYT1L y aliviar las anomalías funcionales y conductuales en ratones.

Los trastornos del espectro autista (TEA, trastornos del espectro autista) no solo se manifiestan por deficiencias en la interacción social, la comunicación, la formación de intereses y por patrones de conducta estereotipados, sino que a menudo se acompañan de otras anomalías como epilepsia o hiperactividad.

Los científicos están buscando atentamente las anomalías moleculares que contribuyen a este complejo trastorno del desarrollo. Una multitud de factores genéticos que influyen en los programas moleculares de las células nerviosas ya se han relacionado con el desarrollo del autismo.

Moritz Mall del Hector Institute for Translational Brain Research (HITBR) lleva mucho tiempo investigando el papel de la proteína MYT1L en diversas enfermedades neuronales. La proteína es un factor de transcripción que decide qué genes están activos en la célula y cuáles no. Casi todas las células nerviosas del cuerpo producen MYT1L durante toda su vida.

Mall ya había demostrado hace unos años que MYT1L protege la identidad de las células nerviosas al suprimir otras vías de desarrollo que programan una célula hacia el músculo o el tejido conectivo, por ejemplo. Se han encontrado mutaciones en MYT1L en varias enfermedades neurológicas, como la esquizofrenia y la epilepsia, pero también en malformaciones cerebrales. En su trabajo actual, Mall y su equipo examinaron el papel exacto del «guardián de la identidad neuronal» en el desarrollo de un TEA. Para hacer esto, desactivaron genéticamente MYT1L, tanto en ratones como en células nerviosas humanas que se habían derivado de células madre reprogramadas en el laboratorio.

La pérdida de MYT1L condujo a una hiperactivación electrofisiológica en neuronas humanas y de ratón y, por lo tanto, a un deterioro de la función nerviosa. Los ratones que carecían de MYT1L sufrían anomalías cerebrales, como una corteza cerebral más delgada. Los animales también mostraron varios cambios de comportamiento típicos de ASS, como déficit social o hiperactividad.

Lo que fue particularmente sorprendente acerca de las neuronas deficientes en MYT1L: produjeron un exceso de canales de sodio que normalmente están principalmente restringidos a las células del músculo cardíaco. Estas proteínas en forma de poro permiten que los iones de sodio atraviesen la membrana celular y, por lo tanto, son cruciales para la conductividad eléctrica y, por lo tanto, también para el funcionamiento de las células. Si una célula nerviosa produce demasiadas de estas proteínas de canal, el resultado puede ser una hiperactivación electrofisiológica.

En medicina clínica, los medicamentos que bloquean los canales de sodio se han utilizado durante mucho tiempo. Estos incluyen el agente lamotrigina, que se supone que previene los ataques epilépticos. Cuando las células nerviosas deficientes en MYT1L se trataron con lamotrigina, su actividad electrofisiológica volvió a la normalidad. En ratones, el medicamento incluso pudo frenar los comportamientos asociados con los TEA, como la hiperactividad.

«Aparentemente, el tratamiento farmacológico en la edad adulta puede aliviar la disfunción de las células cerebrales y, por lo tanto, contrarrestar las anomalías conductuales típicas del autismo, incluso después de que la ausencia de MYT1L ya haya afectado el desarrollo del cerebro durante la fase de desarrollo del organismo», explica Moritz Mall. Sin embargo, los resultados aún se limitan a estudios en ratones; aún no se han realizado estudios clínicos en pacientes con trastornos del espectro TEA. Los primeros estudios clínicos se encuentran en la fase inicial de planificación.

El estudio se publica en la revista Psiquiatría Molecular.