Factor protector encontrado contra la acumulación excesiva de lípidos en hígados de ratones obesos: tratamiento potencial de la enfermedad del hígado graso

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), comúnmente conocida como enfermedad del hígado graso, es una enfermedad frecuente que se observa con frecuencia en personas obesas. Tener un alto contenido de grasa en el hígado es perjudicial, ya que está fuertemente asociado con problemas de salud graves como diabetes, presión arterial alta y cáncer de hígado. Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Chi Bun Chan, profesor asistente de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Hong Kong (HKU), ha descubierto un nuevo mecanismo de protección contra este trastorno. Los resultados de la investigación se han publicado recientemente en la revista científica líder en el mundo hepatología.

El hígado es el órgano vital que orquesta el metabolismo general de la glucosa y las grasas en el cuerpo humano. La interrupción del metabolismo de las grasas en el hígado eventualmente resultará en hiperglucemia e hiperlipidemia, que son fuertes factores de riesgo para desarrollar diabetes, hiperlipidemia y cáncer de hígado. Se predice que el número de pacientes con NAFLD aumentará de 80 millones en 2015 a 100 millones en 2030. Si bien los resultados de la acumulación de grasa en el hígado están bien establecidos, aún no está claro si el hígado posee algún mecanismo defensivo para trabajar contra la daño.

Para responder a esta pregunta, el equipo del Dr. Chan examinó la expresión de genes en el hígado de ratones obesos inducidos por una dieta alta en grasas y descubrió que una proteína, la quinasa de unión al dominio SH3 (SBK1), estaba elevada exclusivamente en los hígados de los ratones obesos. SBK1 es una proteína quinasa descubierta por primera vez en 2001, pero no se ha realizado ningún estudio de seguimiento para determinar sus funciones en los mamíferos. Por lo tanto, las funciones de esta nueva proteína siguen siendo desconocidas.

Por primera vez, el equipo del Dr. Chan encontró que la acumulación de ácidos grasos es un inductor de SBK1 en el hígado del ratón. También observaron que los ratones sin el gen SBK1 en el hígado, llamados ratones «LSKO (liver-specific SBK1 knockout)», tenían mayor acumulación de lípidos y fibrosis en este tejido. Además, los ratones LSKO mostraron una producción de glucosa hepática descontrolada y un nivel de glucosa en sangre más alto, y eran menos sensibles a la estimulación con insulina que su cohorte de control, que eran fuertes indicadores del desarrollo de diabetes.

Además de los estudios en animales, el equipo del Dr. Chan también utilizó modelos de células cultivadas para responder a la pregunta de cómo el gen SBK1 controlaba el metabolismo de los lípidos en el hígado. Descubrieron que SBK1 fosforilaba y mejoraba la actividad de Nur77, un factor transcripcional bien establecido en las células hepáticas para controlar la absorción de ácidos grasos y la síntesis de lípidos. Cuando se eliminó la actividad de la proteína SBK1 en las células hepáticas, absorbieron más ácidos grasos y desarrollaron una acumulación excesiva de lípidos que interfirió en la señalización de la insulina. Sorprendentemente, otra hormona metabólica en las células hepáticas, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), también se redujo cuando se eliminó la proteína SBK1 en las células hepáticas cultivadas y en los ratones LSKO. Dado que FGF21 es una hormona importante del hígado para comunicarse con otros órganos periféricos como los tejidos adiposos blancos, la producción reducida de hormona FGF21 en el hígado LSKO afecta la comunicación entre el hígado y otros órganos, lo que lleva al desarrollo de resistencia a la insulina en otros tejidos. .

Para extender sus hallazgos a la aplicación terapéutica, el equipo de investigación probó más a fondo si la manipulación de la actividad de la proteína SBK1 en el hígado podría rescatar el efecto dañino de la obesidad. Usando la administración de genes mediada por adenovirus, aumentaron transitoriamente la cantidad de proteína SBK1 en los hígados de ratones con enfermedad de hígado graso inducida por la dieta de fructosa y encontraron que se aliviaron síntomas patológicos como esteatosis hepática, inflamación, hiperlipidemia e hiperglucemia.

«Nuestros hallazgos muestran claramente que la proteína SBK1 es un regulador importante del metabolismo de los lípidos que antes se había descuidado», dijo el Dr. Chan. «Estamos muy emocionados de ver que el aumento de su actividad alivia eficazmente los problemas de salud causados ​​por el hígado graso. Pero aún necesitamos más estudios para describir completamente su actividad funcional para que podamos desarrollar el activador SBK1 como un nuevo agente de tratamiento para esta enfermedad hepática común». «, agregó el Dr. Chan.