Explorando los límites de los receptores acoplados a proteína G

¿Cómo las señales del exterior de la célula provocan una respuesta en su interior? Tales señales externas podrían ser hormonas o neurotransmisores. Para notarlos, la superficie de la célula posee receptores. Una de las clases clave de dichos receptores son los llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR). Son proteínas colocadas en la membrana de la célula. Una vez que una señal externa los activa, desencadenan procesos dentro de la célula con impactos de gran alcance en el crecimiento, la migración y el metabolismo celular, así como en la comunicación de célula a célula. Este grupo de más de 800 receptores también juega un papel vital en muchas enfermedades. Por lo tanto, los GPCR se han convertido en objetivos importantes de los fármacos. De hecho, el 35% de todos los medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) se dirigen a los GPCR, lo que representa un mercado anual estimado en 180 mil millones de dólares estadounidenses.

Aún así, existen grandes desafíos en la investigación de los GPCR. En primer lugar, se desconocen muchas de las sustancias que se unen a ellos, los llamados ligandos. En segundo lugar, incluso los ligandos conocidos pueden tener poca disponibilidad en el organismo o causar efectos secundarios no deseados. Y tercero, es difícil identificar las respuestas cuando el mismo receptor está presente en diferentes células dentro del cuerpo, lo que significa que en las células inmunitarias el mismo GPCR puede modular la inflamación, mientras que en el tejido bronquial puede relajar los músculos. «Queríamos superar estas limitaciones. Así que desarrollamos una caja de herramientas accesible y efectiva para todos los que estudian GPCR», dice Rouven Schulz, estudiante de doctorado en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA) y autor principal del estudio publicado en Comunicaciones de la naturaleza.

Imitando un receptor

Schulz y sus colegas diseñaron réplicas artificiales de GPCR. Las réplicas ignoran las señales externas originales, pero pueden ser activadas por un fármaco no relacionado, que está diseñado precisamente para señalar solo a este receptor y, por lo tanto, es fácilmente controlable. El marco conocido de creación de receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño (DREADD) permitió a los autores producir quimeras de prácticamente cualquier GPCR.

Como prueba de principio, eligieron β2AR, un receptor de amplia importancia biológica, también en humanos. La réplica de β2AR es activada selectivamente por un fármaco conocido llamado clozapina-N-óxido. «Una vez que tuvimos una quimera prototípica de β2AR, pudimos reproducir con éxito muchos de los comportamientos originales en el organismo vivo. Sorprendentemente, la quimera imita al receptor con precisión en muchas funciones», explica Schulz.

En la última etapa, los investigadores aplicaron el método a las células de microglía. Estas células inmunitarias son células clave en el mantenimiento del cerebro y del sistema nervioso central en general. Buscan constantemente agentes infecciosos, así como conexiones neuronales dañadas o no funcionales. «Los GPCR, específicamente β2AR, son fundamentales para estas funciones de las células de microglia. Equipadas con nuestro receptor quimera de β2AR, las células de microglia replicaron el proceso de provocar inflamación en el sistema nervioso», dicen los investigadores.

La fotografía más grande

Mirando de cerca los GPCR en las células de la microglía y en las células inmunitarias en general, uno exhibe una amplia variedad de ellos. Sin embargo, en este punto, nadie sabe por qué los organismos y los humanos tienen tal diversidad de estos receptores. A menudo, los GPCR se clasifican en las principales formas en que envían señales, las vías de señalización.

«Pero vemos en nuestros datos que existen diferencias sutiles entre los receptores, incluso cuando conducen la misma vía general», dice la profesora asistente Sandra Siegert. «Eso sugiere propiedades afinadas que trascienden estas vías canónicas estándar. Ahora, tenemos la posibilidad de analizar estos detalles». Actualmente, el grupo lleva el método al régimen humano utilizando células madre. Con esto, su objetivo es investigar cómo cambian varios tipos de características inflamatorias con la estimulación de GPCR.