Explorando la base biológica de la resiliencia

En un mundo en el que a veces parece que hay malas noticias acechando en cada esquina, puede resultar difícil simplemente levantarse de la cama. Pero algunas personas parecen especialmente capaces de sobrellevar incluso experiencias particularmente traumáticas o desafiantes (abuso, desastres naturales, guerra o incluso una pandemia global de años) que dejan a otros con cicatrices que alteran sus vidas. El psiquiatra Víctor Carrión, MD, quiere saber por qué.

Carrión, John A. Turner, MD, profesor titular de psiquiatría infantil y adolescente, estudia la resiliencia psicológica, que ayuda a las personas a resistir el estrés y el trauma sin daños duraderos a su salud mental. La resiliencia es un rasgo dinámico moldeado por la intersección de la personalidad, las conexiones sociales y familiares, la salud física y, curiosamente, sugiere Carrión, la genética.

«Durante las últimas décadas, otros y yo hemos realizado investigaciones para dilucidar el impacto del estrés en la estructura y función del cerebro», dijo Carrión. «Un mecanismo potencial son los efectos neurotóxicos de la hormona del estrés cortisol. Pero todavía no sabemos mucho sobre las bases biológicas de la resiliencia».

Carrión se ha asociado con Alexander Urban, Ph.D., profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento y de genética, para utilizar lo que se llama organoides neuronales: pequeñas bolas de células cultivadas en el laboratorio que imitan la estructura tridimensional del cerebro humano—para descubrir las bases moleculares que ayudan a algunas personas a recuperarse cuando otras, a pesar de sus mejores esfuerzos, fracasan.

Los investigadores están combinando su investigación de laboratorio con un estudio de población de escolares en Puerto Rico, que ha experimentado múltiples desastres naturales, incluidos huracanes, terremotos e inundaciones durante la última década. El estrés ha dejado a muchos estudiantes luchando contra la ansiedad, la depresión, la falta de sueño y, en algunos casos, el trastorno de estrés postraumático. ¿Es posible ayudar a estos niños a ser más resilientes?

Obviamente, hay mucha (o muy poca) experimentación que se puede realizar con cerebros humanos vivos. Pocas personas ofrecerían voluntariamente un trozo de su materia gris para que los investigadores puedan investigar su composición genética específica. Pero debido a que los organoides neuronales se fabrican a partir de células sanguíneas o de la piel que se obtienen fácilmente, comparten las secuencias de ADN de la persona de la que derivan.

Presumiblemente, cualquier peculiaridad y debilidad en esa secuencia de ADN que pueda causar un fallo en la estructura mental de una persona se reflejará en la forma en que las células del organoide se comunican (o no), se organizan en vecindarios funcionales (o disfuncionales) o decoran su ADN con etiquetas químicas que activan o desactivan la expresión genética en respuesta a señales ambientales, un nivel de regulación llamado epigenética.

Durante las últimas dos décadas, la tecnología de secuenciación genética ha avanzado hasta el punto de que los investigadores pueden determinar fácilmente no sólo las secuencias de ADN sino también la actividad genética y la presencia o ausencia de etiquetas epigenéticas. Urban y su laboratorio han estado explorando las fronteras de esta tecnología, llamada secuenciación de alto rendimiento, para estudiar el cerebro humano. Ahora lo han combinado con el estudio de organoides neuronales para comprender comportamientos y emociones a nivel molecular.

La promesa de un vistazo cercano y personal bajo nuestras capuchas psicológicas ha sacudido el mundo de la investigación en salud mental desde que se desarrollaron organoides neuronales para su uso generalizado hace casi una década en el laboratorio del Dr. Sergiu Pasca, el Kenneth T. Norris. , Profesor Jr. II de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento.

«Quería traspasar los límites y hacer accesible el cerebro humano para que podamos transformar la psiquiatría a través de la biología molecular», dijo Pasca. «Mi sueño es, en última instancia, encontrar curas para algunos de los trastornos neuropsiquiátricos más devastadores y comprender qué hace que el cerebro humano sea único y, quizás, excepcionalmente susceptible a las enfermedades».

Desde su publicación de 2015 que detalla la generación eficiente de organoides neuronales y su posterior creación de estructuras más complejas llamadas ensambloides para estudiar los circuitos neuronales humanos fuera del cuerpo, Pasca y su laboratorio han compartido su técnica con cientos de laboratorios e incluso han proporcionado productos de fabricación propios. -kits de organoides para quienes no están familiarizados con el trabajo con células madre. «Hace diez o quince años, no hubiéramos podido predecir los tipos de experimentos que estamos haciendo hoy», dijo Pasca.

Como sugiere su sufijo, los organoides se parecen, pero no recapitulan completamente, aspectos de un órgano formado naturalmente como un hígado o, en este caso, un cerebro. Pero son más que simples réplicas mal hechas. Piense en ellos más como falsificaciones ostentosas y difíciles de identificar de costosos bolsos de diseñador que como imitaciones de gangas de algunas gafas de sol que alguna vez estuvieron de moda.

Esto se debe a que, a pesar de su similitud con una pequeña burbuja de té boba, los organoides neuronales tienen un gran impacto en un paquete pequeño. Incluyen muchos de los tipos de células que se encuentran en un cerebro humano maduro, incluidas neuronas y células de soporte llamadas glía, y se autoorganizan en una estructura que refleja aproximadamente nuestra corteza cerebral, donde residen los recuerdos y las emociones y donde ocurren el pensamiento y el aprendizaje.

Urban y Carrión están utilizando organoides fácilmente manipulables para identificar genes clave involucrados en la resiliencia y la salud mental, así como las etiquetas epigenéticas influenciadas por el medio ambiente que sintonizan la actividad de esos genes.

«La exposición al cortisol nos permite modelar los efectos del estrés en estas células», dijo Carrión. «¿Qué características innatas en el cerebro de una persona confieren resiliencia? ¿Existen formas de intervenir para ayudar a las personas que luchan contra el estrés o la ansiedad postraumáticos? El modelo de cortisol nos permite estudiar genes que se activan o desactivan cuando las células están ‘estresadas’. «

Las etiquetas epigenéticas actúan como un manto adicional de control entre las secuencias de ADN que heredamos de nuestros padres y las acciones de los genes codificados en esas secuencias de ADN, y como mediadores entre la secuencia de ADN y la información obtenida del entorno de una célula.

«A continuación, expondremos organoides elaborados a partir de células de personas resistentes y menos resistentes a niveles crecientes de cortisol y luego los analizaremos con máquinas de secuenciación de alto rendimiento para determinar qué genes se activan o desactivan de manera diferente en respuesta», dijo Urban.

«No tenemos que estresar artificialmente a un ser humano para precisar puntos de presión en el genoma e identificar variantes genéticas o marcadores bioquímicos específicos asociados con la resiliencia».

El trabajo preliminar en el laboratorio de Urban ha identificado docenas de genes que cambian en sus niveles de actividad cuando los organoides se exponen a niveles crecientes de cortisol. Más de un tercio de estos genes se han asociado con la respuesta al estrés en humanos, lo que sugiere fuertemente que el modelo refleja con precisión al menos parte de lo que sucede en el cerebro humano.

Urban también se ha asociado con Laramie Duncan, Ph.D., profesora asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento. Duncan utiliza grandes estudios de asociación de todo el genoma para mejorar nuestra comprensión de las funciones celulares que desempeñan los genes asociados con afecciones como la esquizofrenia y el trastorno de estrés postraumático. Las superposiciones entre sus conjuntos de datos y los estudios de organoides de Urban indican además que los investigadores están en el camino correcto.

«Está claro que estos organoides responden al cortisol de manera bastante similar a la del cerebro humano, incluso a nivel molecular», dijo Urban. «Eso es muy emocionante».

Sus hallazgos preliminares también sugieren un papel de los genes implicados en la producción de colágeno, que influye en la formación de aterosclerosis. «Algunos niños sometidos a estrés experimentan un envejecimiento acelerado, incluidas enfermedades cardíacas, por lo que esto es particularmente interesante», dijo Carrión.

Quiere saber si los tipos correctos de intervención externa, incluido un plan de estudios de yoga y atención plena preventiva que ha estudiado extensamente y un enfoque de tratamiento que ha desarrollado llamado terapia centrada en señales, podrían ayudar a los escolares puertorriqueños. Si el entrenamiento mente-cuerpo afecta cómo y cuándo se aplican las etiquetas epigenéticas asociadas con el estrés, puede ayudar a que un niño menos resiliente se vuelva más resiliente a través del entrenamiento mente-cuerpo.

«La resiliencia y la no resiliencia no son estados binarios», dijo Carrión. «Existen a lo largo de una serie de posibles respuestas al estrés y al trauma ambiental. Además, puedes ser resiliente en ciertos momentos o en ciertas situaciones o partes de tu vida y menos resiliente en otras situaciones».

«La resiliencia no es sólo un fenotipo inherente», dijo Urban.

Examinar las diferencias entre los organoides de niños más o menos afectados por el estrés y sus respuestas a la intervención debería ayudar a Urban y Carrión a profundizar en los genes implicados en nuestras respuestas colectivas al estrés.

«Cuando elaboramos células madre y organoides de personas que sabemos que tienen un determinado diagnóstico psiquiátrico, podemos identificar diferencias que se convierten en nuestros genes candidatos clave para la terapia o el diagnóstico», afirmó Urban. «Esto va más allá de la resiliencia y puede incluir otras afecciones como la esquizofrenia o el autismo. Por eso este enfoque es tan poderoso».

Carrión está de acuerdo: «La mayoría de nosotros conocemos los genes y nuestro entorno. Finalmente, estamos empezando a comprender cómo el estrés afecta directamente nuestro código genético y si podemos intervenir para ayudar a las personas a ser más resilientes».