Estudio en modelos animales identifica marcas genéticas implicadas en alteraciones de la memoria asociadas a la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una rara patología neurodegenerativa hereditaria que suele manifestarse entre los 30 y los 50 años. Se caracteriza por la aparición de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos que alteran la vida del paciente. Históricamente, las manifestaciones motoras y cognitivas de la enfermedad se han asociado con la disfunción de los circuitos corticobasales. Sin embargo, ahora se sabe que la neurodegeneración se propaga gradualmente a otras estructuras del cerebro como el hipocampo, una región importante para el aprendizaje, la memoria y la orientación espacial.

“En esta zona del cerebro, parece que ciertas modificaciones químicas en el ARN mensajero —molécula que tiene la información genética necesaria para sintetizar proteínas— afectarían la expresión de genes implicados en los procesos de la memoria”, apunta Verónica Brito, profesora de la Facultad. de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, miembro del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) e investigadora del grupo IDIBAPS Fisiopatología y Tratamiento de las Enfermedades Neurodegenerativas, liderado por el profesor de la UB Jordi Alberch.

Verónica Brito ha liderado un estudio que ahora se publica en la revista Ciencias de la vida celular y molecular, centrado en el análisis de la modificación del ARN mensajero conocido como N6-metiladenosina (m6A), el más abundante en el cerebro de los mamíferos. “Nuestro objetivo era identificar estas alteraciones del ARN y confirmar su papel en la aparición de déficits cognitivos en un modelo animal con enfermedad de Huntington”.

“m6A es una marca epigenética que consiste en la incorporación de un grupo metilo al material genético. Esta modificación actúa como una especie de interruptor que controla la expresión génica, ya que regula el destino y la función de los ARN mensajeros”, señala el investigador, miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

“El análisis de muestras de hipocampo de ratones utilizadas como modelo para la enfermedad muestra cambios en los niveles de metilación del ARN mensajero relacionados con varios mecanismos patogénicos de Huntington; principalmente, a partir de los cambios involucrados en la disfunción de las sinapsis neuronales, tanto antes como después de la aparición de los síntomas”.

Los resultados del estudio también muestran que, tras el entrenamiento cognitivo, se produce una pérdida anormal de grupos metilo m6A en el hipocampo de los animales en genes esenciales para la organización de las sinapsis. “Este puede ser el motivo de los déficits cognitivos que provoca la enfermedad, ya que si restauramos el patrón de metilación mediante manipulación genética, las alteraciones en la memoria y el reconocimiento espacial mejoran”, apunta Anika Pupak, primera autora del estudio.

“En consecuencia, nuestra investigación muestra que las marcas m6A del ARN mensajero forman una nueva firma de modificaciones postranscripcionales que juegan un papel clave tanto en la desregulación genética como en la aparición de déficits cognitivos en la enfermedad de Huntington”, concluye Sílvia Ginés, profesora del la Universidad de Barcelona y co-líder de la investigación. Tanto Pupak como Ginés también son miembros de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, UBNeuro, el grupo de investigación liderado por el profesor de la UB Jordi Alberch, IDIBAPS y CIBERNED.