Estudio apunta a vínculo entre esquizofrenia y alteraciones vasculares en el cerebro

Un estudio realizado en Brasil y reportado en un artículo publicado en Psiquiatría Molecular sugiere que la esquizofrenia puede estar asociada con alteraciones en la vascularización de ciertas regiones del cerebro. Investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (UNICAMP), del Instituto de Investigación y Educación D’Or (IDOR) y de la Universidad Federal de Rio de Janeiro (UFRJ) encontraron un vínculo entre los astrocitos (células del sistema nervioso central) de pacientes con esquizofrenia y la formación de vasos sanguíneos estrechos.

La esquizofrenia es un trastorno de salud mental multifactorial grave que afecta a alrededor del 1% de la población mundial. Los síntomas comunes incluyen pérdida de contacto con la realidad (psicosis), alucinaciones (escuchar voces, por ejemplo), delirios o delirios, comportamiento motor desorganizado, pérdida de motivación y deterioro cognitivo.

En el estudio, los investigadores se centraron en el papel de los astrocitos en el desarrollo de la enfermedad. Estas células gliales son amas de casa del sistema nervioso central e importantes para su defensa. Son los elementos centrales de las unidades neurovasculares que integran los circuitos neurales con el flujo sanguíneo local y proporcionan apoyo metabólico a las neuronas.

El estudio apunta a nuevos objetivos terapéuticos y hace avanzar la comprensión de los científicos sobre los mecanismos moleculares detrás de la esquizofrenia.

«Mostramos que los astrocitos pueden estar involucrados en una alteración en el grosor de los vasos sanguíneos del cerebro, lo que a su vez puede estar asociado con una reducción en el flujo metabólico en ciertas regiones del cerebro, un factor clave en la esquizofrenia. Nuestros hallazgos destacan el papel de los astrocitos como elemento central de la enfermedad y sugieren que, por lo tanto, podrían ser blanco de nuevas terapias», dijo a Agência FAPESP Daniel Martins-de-Souza, penúltimo autor del artículo y profesor del Instituto de Biología de la UNICAMP.

Vascularización anormal

Los investigadores compararon astrocitos derivados de células de la piel de pacientes esquizofrénicos con otros de personas sin la enfermedad. Esta parte del estudio fue realizada en el laboratorio de Stevens Rehen, investigador del IDOR y docente del Instituto de Biología de la UFRJ.

Para ello, reprogramaron células epiteliales de pacientes con esquizofrenia y del grupo control para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Luego indujeron la diferenciación de las iPSC en células madre neurales, que pueden dar lugar tanto a neuronas como a astrocitos.

«Investigaciones anteriores sugirieron que las anomalías tanto moleculares como funcionales de los astrocitos podrían estar involucradas en la patogenia de la esquizofrenia. En nuestro estudio, probamos esta participación usando iPSC. Sin esta técnica, sería imposible estudiar los astrocitos de la forma en que lo hicimos», Martins -dijo de-Souza.

Los investigadores realizaron dos series de pruebas con astrocitos derivados de pacientes y controles sanos. El primero fue un análisis proteómico en el que se identificaron todas las proteínas presentes en cada muestra para detectar diferencias entre los dos conjuntos de astrocitos. Esta parte se realizó en el Laboratorio de Neuroproteómica de la UNICAMP.

“En nuestro análisis de los proteomas de las células, observamos alteraciones inmunitarias asociadas a los astrocitos. En el caso de las células de pacientes con esquizofrenia, también encontramos diferencias en los niveles de citoquinas proinflamatorias y varias otras proteínas que indicaban acción angiogénica en vascularización cerebral», dijo Nascimento. La angiogénesis es el proceso fisiológico a través del cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. Es una parte normal del crecimiento y la curación, pero puede desempeñar un papel en la enfermedad.

Tras el análisis proteómico, los investigadores realizaron ensayos funcionales para demostrar que la respuesta inflamatoria en los astrocitos de pacientes con esquizofrenia estaba alterada y que las células secretaban sustancias que afectaban a la vascularización. Estas pruebas fueron parte de la investigación posdoctoral de Pablo Trindade.

El modelo del sistema vascular que utilizaron se conoce como ensayo de membrana corioalantoidea de pollo (CAM). Derivado de huevos de gallina, el CAM tiene una densa red de vasos sanguíneos y se usa ampliamente para estudiar la angiogénesis.

El ensayo fue realizado por investigadores de la Universidad de Chile en Santiago, Chile. «En pocas palabras, colocamos medios de astrocitos acondicionados que contenían todas las sustancias secretadas por estas células en la región vascular de los óvulos fertilizados. A medida que las células vasculares se multiplicaban, era posible ver cómo procedía la formación de vasos, ya que la vascularización del óvulo podía ser inducida o inhibida por la sustancias secretadas», dijo Trindade.

Además de sus efectos sobre la vascularización, los astrocitos derivados de pacientes con esquizofrenia presentaban inflamación crónica. «Se sabe que los astrocitos regulan la respuesta inmunitaria en el sistema nervioso central, por lo que es posible que promuevan una vascularización más inmadura o menos eficiente. Nuestros astrocitos derivados de pacientes secretaron más interleucina-8 (IL-8) que los controles. IL-8 es proinflamatorio y se sospecha que es el principal agente de la disfunción vascular asociada con la esquizofrenia», dijo.

Según los autores, los hallazgos refuerzan el papel del neurodesarrollo en la esquizofrenia y muestran claramente que los astrocitos son importantes como mediadores. «Los síntomas de la enfermedad suelen manifestarse en la edad adulta joven, pero como muestra nuestro estudio, las células gliales de estos pacientes son diferentes desde el principio, lo que afecta el neurodesarrollo fetal. Tanto la diferenciación como la formación del cerebro están alteradas. Puede darse el caso, por lo tanto, de que la vascularización sistemáticamente alterada conduce a una malformación temprana del circuito cerebral, y esto a su vez conduce a la esquizofrenia más adelante», dijo Nascimento.

Otro punto destacado en el artículo es la importancia de los astrocitos para los trastornos neurológicos. «El papel de las células gliales, incluidos los astrocitos, no solo en la esquizofrenia sino también en los trastornos neurológicos en general, se ha descubierto hace relativamente poco tiempo. La opinión predominante solía ser que los investigadores deberían centrarse en las neuronas. Nuestra visión y comprensión de la enfermedad se están ampliando, dijo Martins-de-Souza.