Al comparar las estructuras de los complejos de proteínas de diferentes linajes del peligroso virus Lassa, un equipo de Scripps Research identificó nuevos anticuerpos y objetivos de vacunas.
Cada año, cientos de miles de personas en África occidental se infectan con el virus de Lassa, que puede causar fiebre de Lassa y provocar enfermedades graves, efectos secundarios a largo plazo o la muerte. Actualmente no existen tratamientos o vacunas ampliamente aprobados para la enfermedad. Ahora, los científicos de Scripps Research han determinado la estructura del complejo proteico crítico que permite que el virus Lassa infecte células humanas. La investigación, publicada en línea en Informes de celdatambién identificó nuevos anticuerpos que se unen a estas proteínas y neutralizan el virus, allanando el camino hacia vacunas y tratamientos más efectivos para el virus de Lassa.
«Este trabajo es un gran paso adelante en nuestra capacidad para aislar nuevos anticuerpos en sitios relevantes de vulnerabilidad del virus, y proporciona una base para llevar a cabo un diseño racional de vacunas para proteger ampliamente a las personas contra muchos linajes del virus Lassa», dice el autor principal. Andrew Ward, PhD, profesor de Biología Computacional y Estructural Integrativa en Scripps Research. «Estos nuevos reactivos descritos en el documento ya se están dando un buen uso y están dando resultados nuevos y emocionantes».
Como muchos virus, el virus Lassa existe en una variedad de linajes, cada uno con ligeras variaciones en sus genes. Esta diversidad ha dificultado la identificación de anticuerpos que reconozcan todas las versiones del virus Lassa. Los científicos también se han esforzado por aislar las glicoproteínas de Lassa, las proteínas en forma de espiga que rodean al virus y son el objetivo de la mayoría de los anticuerpos. En el virus infeccioso, estas glicoproteínas existen en complejos de tres, llamados trímeros. Sin embargo, durante décadas, los científicos solo pudieron aislar glicoproteínas en el laboratorio como proteínas individuales y no en sus complejos trímeros.
En 2022, Ward y sus colegas descubrieron cómo usar nanopartículas para mantener unidas las glicoproteínas en trímeros. En el nuevo trabajo, utilizaron esa técnica para aislar y caracterizar estructuralmente los trímeros de las glicoproteínas de cuatro linajes diferentes del virus Lassa. Sorprendentemente, las estructuras de glicoproteínas de los distintos linajes eran extremadamente similares.
«Esperábamos ver diferencias más obvias que explicaran por qué los anticuerpos no reconocían todos los linajes», dice Hailee Perrett, estudiante de posgrado de Scripps Research y primera autora del trabajo. «En cambio, encontramos un nivel muy alto de conservación en los componentes de péptidos y azúcares de la proteína».
Usando las mismas glicoproteínas estables, Ward, Perrett y sus colegas luego usaron muestras de sangre de pacientes que se habían recuperado del virus Lassa para aislar anticuerpos contra los trímeros de glicoproteína. Encontraron nuevos anticuerpos y caracterizaron anticuerpos previamente descubiertos que reconocen diferentes linajes de la glicoproteína del virus Lassa, que pueden ser útiles para desarrollar un tratamiento o una vacuna preventiva contra el virus.
El equipo ya está planeando experimentos futuros para identificar más anticuerpos contra las glicoproteínas del virus Lassa, así como analizar más a fondo las estructuras de las proteínas para identificar lugares en las glicoproteínas que son ideales para atacar con medicamentos.
«Nuestros objetivos eran no solo tratar de definir algunos de los detalles estructurales de estos diferentes virus Lassa, sino también proporcionar protocolos y recursos fundamentales para el campo», dice Perrett. «Esperamos que nuestros enfoques y hallazgos iniciales ayuden a impulsar la ciencia en este campo».
Este trabajo fue apoyado por una beca de David C. Fairchild Endowed, the Achievement Rewards for College Scientists Foundation, the National Institutes of Health (1F31Al172358, R01 AI165692, R01 AI171438), la Organización Holandesa para la Investigación Científica, amfAR Mathilde Krim Fellowship in Biomedical Research (#110182-69-RKVA), una beca Vici de la Organización Holandesa para la Investigación Científica, la Fondation Dormeur en Vaduz, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (197785619/SFB1021), la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el SIDA (INV008352/OPP1153692) y el Proyecto de Ley y Fundación Melinda Gates (OPP1170236).
