Ensayo nacional de cáncer de próstata que actualmente prueba una terapia basada en un descubrimiento molecular

Una nueva terapia para el cáncer de próstata en ensayos clínicos podría tratar a los pacientes resistentes al tratamiento a través de la enfermedad a nivel molecular, según una nueva investigación de la Clínica Cleveland.

El cáncer de próstata afecta a uno de cada nueve hombres. La mayoría de los pacientes responden a la castración química o quirúrgica, que impide que el cuerpo produzca los andrógenos que alimentan los tumores. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, el cáncer eventualmente toma una forma «resistente a la castración» y comienza a producir andrógenos nuevamente, lo que lleva a la recurrencia y eventualmente a la muerte.

El tratamiento en ensayos, llamado MAVERICK Trial, está diseñado para bloquear una proteína específica que permite que el cuerpo produzca andrógenos después de la castración. La investigación que impulsó el tratamiento fue publicada esta semana en el Revista de investigación clínica.

El ensayo utiliza un fármaco llamado inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), un tipo de terapia dirigida diseñada para interrumpir los procesos biológicos que potencian los cánceres. Existen tratamientos con TKI para otros tipos de cáncer, como la leucemia y el cáncer de pulmón. Un objetivo de usar tratamientos más específicos, como TKI, es atacar el cáncer y causar menos daño a las células sanas.

El diseño de TKI requiere investigación a nivel celular y molecular para comprender los mecanismos detrás de los cánceres resistentes al tratamiento. Una vez que los investigadores identifican qué está causando la resistencia al tratamiento, pueden buscar una manera de detenerla.

«Para tratar un tipo específico de cáncer, debe comprender cómo funciona», dice Nima Sharifi, MD, Directora del Centro de Investigación de Malignidades Genitourinarias del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland. «Es como averiguar cómo detener un automóvil fuera de control: debe comprender lo que sucede debajo del capó para saber qué lo hace funcionar y cómo detenerlo».

Encontrar el objetivo molecular

Investigaciones anteriores sobre el cáncer de próstata resistente a la castración encontraron que los tumores pueden producir sus propios andrógenos. El programa de investigación del Dr. Sharifi había descubierto previamente que la activación de esta vía depende de cómo se configura un gen llamado HSD3B1. El gen HSD3B1 controla el primer paso en el cáncer de próstata y produce estos andrógenos.

Luego, un equipo del laboratorio del Dr. Sharifi investigó el proceso biológico a través del cual el cáncer de próstata sintetiza andrógenos.

Xiuxiu Li, Ph.D., becario postdoctoral en Biología del Cáncer y primer autor del artículo en JCI, centrado en la fosforilación, un proceso biológico que activa proteínas o enzimas. El Dr. Li descubrió que una tirosina quinasa llamada BMX, que interactuaba con la enzima producida por HSD3B1, era clave en la fosforilación y se requiere para producir andrógenos.

Luego, los experimentos en modelos preclínicos demostraron que eliminar el BMX o detener la fosforilación detuvo la producción de andrógenos y el crecimiento del cáncer. Esos hallazgos identificaron a BMX como el objetivo terapéutico y crearon la base para el ensayo clínico.

El ensayo clínico, que incorpora pruebas genéticas para el gen HSD3B1, utiliza un TKI llamado abivertinib. Los pacientes que tienen la configuración genética que permite la producción de andrógenos suprarrenales recibirán el TKI en combinación con acetato de abiraterona, un nuevo agente hormonal que ha demostrado en ensayos recientes que mejora los resultados para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

«Si los resultados mejoran para los pacientes que toman esta combinación, o en pacientes cuyo cáncer sigue progresando después de haber sido tratados solo con quimioterapia basada en hormonas, esto podría ser un gran paso adelante en el cuidado de estos pacientes», dice Moshe Ornstein, MD, MA, oncólogo médico genitourinario e investigador principal del sitio clínico de Cleveland Clinic. «Del mismo modo, los datos traslacionales basados ​​en laboratorio que se desarrollarán a partir de este ensayo serán fundamentales para comprender mejor los mecanismos de resistencia al acetato de abiraterona y el papel de abivertinib en el cáncer de próstata».

El estudio también tiene implicaciones potenciales para el cáncer de mama, dice el Dr. Sharifi, porque el mismo proceso con HSD3B1 y BMX es necesario para producir estrógenos en mujeres posmenopáusicas.