Ensayo clínico: el tratamiento antiamiloide en investigación iniciado antes de los síntomas de Alzheimer no ralentizó la pérdida de memoria

Los resultados preliminares de un ensayo clínico histórico para prevenir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA) muestran que un fármaco antiamiloide en investigación, solanezumab, no demostró una ralentización estadísticamente significativa del deterioro cognitivo asociado con la EA cuando se inició antes de la etapa de deterioro clínico.

El estudio Tratamiento antiamiloide en el Alzheimer asintomático («Estudio A4») está coordinado por el Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer en la Escuela de Medicina Keck de la USC y es un proyecto afiliado al Consorcio de Ensayos Clínicos del Alzheimer. El Estudio A4 fue dirigido por la co-investigadora principal Reisa Sperling, MD, directora del Centro para la Investigación y el Tratamiento del Alzheimer en Brigham and Women’s Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham.

«Desafortunadamente, los resultados de nuestro estudio no mostraron evidencia de que el tratamiento con solanezumab retrasara el deterioro cognitivo o funcional en la etapa preclínica de la EA», dijo Sperling. «Estamos muy decepcionados por nuestros participantes y sus familias, así como por los cientos de personas que trabajaron en este estudio durante casi una década, pero aprenderemos mucho de este trabajo que informará los ensayos en curso y futuros».

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de solanezumab y placebo en la medida de resultado primaria, el Compuesto cognitivo preclínico de Alzheimer (PACC) (cambio medio (IC del 95 %)): placebo -1,4 (-1,76, -1,04); solanezumab -1,69 (- 2,13, -1,26); valor de p = 0,26). Los resultados del resultado secundario fueron consistentes con el resultado primario, con todos los resultados clínicos numéricamente a favor del placebo en comparación con el solanezumab.

La PET de amiloide longitudinal demostró que el amiloide continuó acumulándose con el tiempo en los grupos de placebo (65,9 centiloide inicial, 17,5 centiloide de aumento) y solanezumab (66,2 centiloide inicial, 12,1 centiloide de aumento) en los grupos. Los niveles iniciales de amiloide más altos se asociaron fuertemente con un mayor riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer sintomática (valor de p). En estrecha colaboración con su co-investigador principal, Paul Aisen, MD, de la Universidad del Sur de California, Sperling, y el equipo del Estudio A4, evaluaron a más de 6800 participantes , reclutados en Brigham y otros 66 sitios en los Estados Unidos, Canadá, Japón y Australia. Más de 1150 participantes elegibles, con edades comprendidas entre los 65 y los 85 años, que tenían una capacidad normal de pensamiento y memoria, pero evidencia de acumulación elevada de placa amiloide, una acumulación de proteína en el cerebro, se aleatorizaron en el ensayo de tratamiento del Estudio A4.

Los investigadores utilizaron una prueba de imágenes llamada tomografía por emisión de positrones para determinar si un participante potencial tenía evidencia de acumulación de placa amiloide, que comienza muchos años antes de que aparezcan los síntomas de la EA y se cree que confiere un alto riesgo de deterioro cognitivo. Los participantes fueron aleatorizados para recibir un placebo o el anticuerpo en investigación, solanezumab, que se une a formas solubles de amiloide. El estudio fue doble ciego, lo que significa que ni los pacientes ni los investigadores sabían qué personas recibieron el tratamiento.

Los participantes fueron estudiados durante cuatro años y medio en la fase doble ciego con pruebas cognitivas longitudinales, sangre y medidas de imágenes.

«Observamos pruebas claras de que una mayor carga de amiloide al inicio se asoció con una disminución más rápida en el estudio A4. Más de un tercio de los participantes progresaron a una etapa de deterioro clínico durante el estudio, impulsado por el grupo que comenzó con el niveles más altos de amiloide», dijo Sperling.

«Desafortunadamente, solanezumab no tuvo un impacto sustancial en los niveles de placa amiloide en el cerebro y no desaceleró el deterioro cognitivo. Estos hallazgos sugieren que probablemente debamos ser más agresivos con la reducción de amiloide incluso en esta etapa muy temprana de la enfermedad, ya que estamos probando en el estudio AHEAD 3-45».

En el estudio AHEAD 3-45, Sperling y sus colegas están probando lecanemab, un anticuerpo antiamiloide diferente. Lecanemab demostró reducción de amiloide y resultados clínicos positivos en una etapa posterior de EA sintomática en el estudio Clarity AD. El estudio AHEAD está probando lecanemab en la etapa de EA preclínica.

«El estudio A4 demostró con éxito la viabilidad de realizar un ensayo a gran escala en personas con evidencia de amiloide en el cerebro que aún no tienen síntomas, y estamos muy agradecidos con nuestros muy dedicados participantes», dijo Sperling. «A medida que continuamos analizando los datos, esperamos aprender mucho más sobre los factores que influyen en la tasa de progresión hacia la demencia por enfermedad de Alzheimer».

En un estudio complementario a A4 llamado Evaluación longitudinal del riesgo de amiloide y neurodegeneración (LEARN), Sperling y sus colegas también están siguiendo a un grupo de personas que aún no muestran evidencia de acumulación de amiloide.

Los estudios A4 y LEARN incorporaron métodos innovadores adicionales para rastrear el declive temprano, basándose en la investigación realizada en Mass General Brigham en el Harvard Aging Brain Study que demostró que las personas clínicamente normales con signos de acumulación de placa amiloide mostraron evidencia de anomalías sutiles en la función cerebral y un mayor riesgo de deterioro cognitivo, utilizando pruebas sensibles de lápiz y papel.

El criterio principal de valoración para el estudio A4 fue una combinación de pruebas que miden y rastrean los primeros signos de una disminución del rendimiento cognitivo «normal» a sutilmente anormal. A4 fue potenciado para detectar un efecto de tratamiento de aproximadamente un 30 por ciento de desaceleración de la tasa de deterioro cognitivo.

Se desarrollaron otras medidas novedosas para el estudio A4 que ahora se utilizan en otros ensayos de prevención de la enfermedad de Alzheimer. Sperling y sus colegas, Dorene Rentz, PsyD, de BWH y MGH, y Kathryn Papp, Ph.D., de BWH, crearon una nueva prueba para la memoria de nombres y rostros para detectar cambios de memoria muy tempranos. Los participantes completaron estas pruebas de memoria, utilizando un iPad, cada seis meses para investigar los cambios en las pruebas cognitivas computarizadas a lo largo del tiempo.

Las tomografías PET que pueden detectar la otra patología distintiva de la enfermedad de Alzheimer, los enredos tau, conocidos como Tau PET, se introdujeron en el estudio A4, basado en gran medida en el trabajo de Keith Johnson, MD, de MGH, en el Harvard Aging Brain Study.

Sperling dice que este enfoque se basa en métodos exitosos utilizados con otras enfermedades crónicas.

«El enfoque que adoptamos para el estudio A4 está inspirado en la forma en que tratamos las enfermedades cardíacas, la diabetes y el cáncer», dijo. «Hemos logrado grandes avances en estas enfermedades al identificar a las personas que tienen evidencia de un mayor riesgo o enfermedad silenciosa detectada mediante la detección e iniciando el tratamiento antes de que muestren síntomas clínicos de la enfermedad».

Todos los datos de detección para el Estudio A4 y LEARN se compartieron ampliamente con el campo de la enfermedad de Alzheimer, y el conjunto de datos longitudinales completo, incluidos los resultados cognitivos, las imágenes y las muestras biológicas se compartirán a través del Consorcio de Ensayos Clínicos de Alzheimer. Esta información se utilizará para informar los ensayos en curso y diseñar estudios futuros para prevenir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer con otros agentes en investigación prometedores.