Encrucijada del desarrollo en el cerebro: cómo las proteínas dirigen a los precursores de las células nerviosas para que se conviertan en neuronas especializadas

El desarrollo del cerebro es un proceso altamente orquestado que involucra numerosos pasos paralelos y secuenciales. Muchos de estos pasos dependen de la activación de genes específicos. Un equipo dirigido por Christian Mayer del Instituto Max Planck de Inteligencia Biológica descubrió que una proteína llamada MEIS2 desempeña un papel crucial en este proceso: activa genes necesarios para la formación de neuronas de proyección inhibidoras.

Estas neuronas son vitales para el control del movimiento y la toma de decisiones. Se descubrió que una mutación MEIS2, conocida en pacientes con discapacidad intelectual grave, altera estos procesos. El estudio proporciona información valiosa sobre el desarrollo del cerebro y las consecuencias de las mutaciones genéticas.

Las células nerviosas son un excelente ejemplo de relaciones familiares entrelazadas. Las células especializadas que forman el cerebro son de cientos de tipos diferentes, y todas ellas se desarrollan a partir de un conjunto limitado de células progenitoras generalizadas: sus «padres» inmaduros. Durante el desarrollo, sólo se activa un conjunto específico de genes en una única célula progenitora.

El momento preciso y la combinación de genes activados deciden qué camino de desarrollo seguirá la célula. En algunos casos, células precursoras idénticas se convierten en neuronas sorprendentemente diferentes. En otros, diferentes precursores dan lugar al mismo tipo de célula nerviosa.

La complejidad es alucinante y no es fácil de desentrañar en el laboratorio. Mayer y su equipo se propusieron hacerlo. Junto con colegas de Múnich y Madrid, han añadido otra pieza del rompecabezas a nuestra comprensión del desarrollo neuronal.

Relaciones celulares inhibidoras

Los científicos estudiaron la formación de neuronas inhibidoras que producen el neurotransmisor GABA, células que se sabe que muestran una amplia gama de diversidad. En el cerebro adulto, las neuronas inhibidoras pueden actuar localmente o pueden extender axones de largo alcance a áreas remotas del cerebro.

Las «interneuronas» conectadas localmente son una parte integral del circuito cortical y unen recíprocamente las neuronas corticales. Por otro lado, las «neuronas de proyección» de largo alcance pueblan principalmente regiones subcorticales. Contribuyen a un comportamiento motivado, recompensan el aprendizaje y la toma de decisiones. Ambos tipos, las interneuronas y las neuronas de proyección, se originan en la misma área del cerebro en desarrollo. Desde aquí, las neuronas recién nacidas migran a sus ubicaciones finales en el cerebro.

Utilizando un método de códigos de barras, Mayer y su equipo siguieron las relaciones familiares entre las células precursoras y las neuronas inhibidoras jóvenes. Descubrieron que una proteína llamada MEIS2 desempeña un papel importante cuando una célula precursora «decide» si debe convertirse en una interneurona o en una neurona de proyección: MEIS2 ayuda a la maquinaria celular a activar los genes necesarios para que una célula precursora se convierta en una neurona de proyección.

Una proteína con un impacto de gran alcance

Para avanzar en este desarrollo, MEIS2 trabaja junto con otra proteína conocida como DLX5. Cuando MEIS2 falta o no funciona correctamente, el desarrollo de las neuronas de proyección se detiene y una fracción mayor de células precursoras se convierte en interneuronas. Sin embargo, MEIS2 no puede hacer el trabajo por sí solo.

«Nuestros experimentos muestran que MEIS2 y DLX5 deben unirse al mismo tiempo y en las mismas células», explica Mayer. «Sólo la combinación de los dos activará completamente los genes que impulsan el desarrollo de las neuronas de proyección».

La importancia de este proceso queda subrayada por informes anteriores sobre una variante MEIS2 que se encontró en pacientes con discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. Debido a un pequeño cambio en el gen MEIS2, se produce una proteína ligeramente diferente. El equipo de Mayer probó esta variante de MEIS2 en sus experimentos y descubrió que conduce a una falla en la inducción de genes específicos necesarios para formar neuronas de proyección.

«La incapacidad de MEIS2 para activar los genes esenciales para la formación de neuronas de proyección puede contribuir a trastornos del desarrollo neurológico, como los observados en pacientes con mutaciones en el gen que codifica esta proteína», afirma Mayer.

El complejo control de los genes

Intrigados por este descubrimiento, los investigadores profundizaron en el mecanismo por el cual MEIS2 activa genes específicos de las neuronas de proyección. «Los pacientes con mutaciones en MEIS2 sufren una amplia gama de efectos, como irregularidades en los dedos, deterioro del desarrollo pulmonar y cerebral o discapacidad intelectual. A primera vista, estos síntomas no tienen nada en común», dice Mayer. «Esto muestra lo importante que es comprender que los genes suelen tener funciones muy diferentes en diferentes partes del cuerpo».

El genoma tiene millones de elementos reguladores no codificantes como potenciadores, promotores y aislantes. En realidad, estos elementos no codifican proteínas en sí, pero actúan como interruptores, controlando cuándo y dónde se activan y desactivan los genes.

«Los potenciadores, que forman parte del genoma, son como intérpretes en la célula. Si MEIS2 y DLX5 están presentes juntos, se activa un conjunto específico de potenciadores. Es este conjunto específico de potenciadores el que induce genes de neuronas de proyección en el cerebro. En otras partes del cuerpo, MEIS2 interactúa con otras proteínas para inducir diferentes conjuntos de potenciadores», explica Mayer.

Estudios recientes a gran escala de secuenciación del exoma completo en pacientes han proporcionado una identificación sistemática y altamente confiable de genes de riesgo para trastornos del desarrollo neurológico. Los estudios futuros que se centren en las interacciones moleculares entre las proteínas codificadas por estos genes de riesgo, como MEIS2, allanarán el camino para una comprensión integral de los mecanismos biológicos que subyacen a los trastornos del neurodesarrollo.

el papel es publicado en el diario Neurociencia de la naturaleza.