En el ensayo STOP-COVID19, brensocatib no mejoró el estado de los pacientes con COVID-19 grave

Brensocatib no mejoró el estado clínico de los pacientes hospitalizados con infección grave por SARS-CoV-2 en el ensayo clínico multicéntrico STOP-COVID19, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, según una investigación publicada en la conferencia internacional ATS 2022.

El estudio, que comenzó en junio de 2020, se llevó a cabo en 14 hospitales del Reino Unido, donde los participantes fueron aleatorizados para recibir 25 mg diarios de brensocatib o placebo durante 28 días. Ciento noventa pacientes recibieron brensocatib, mientras que 214 recibieron placebo.

Todos los pacientes del estudio tenían infección confirmada por SARS-CoV-2 y al menos un factor de riesgo de COVID-19 grave, como la necesidad de oxígeno suplementario. Las personas con ventilación mecánica fueron excluidas del estudio. Todos los participantes recibieron tratamiento estándar de atención.

«Los tratamientos actualmente disponibles para tratar el COVID-19, como la dexametasona y los anticuerpos anti-IL-6, reducen la inflamación, pero su efecto no es principalmente sobre los neutrófilos o la inflamación neutrofílica», dijo la autora presentadora Holly Keir, Ph.D., investigadora postdoctoral. , Facultad de Medicina de la Universidad de Dundee, Dundee, Reino Unido. «Realizamos el ensayo STOP-COVID para probar la hipótesis de que atacar directamente la inflamación neutrofílica mediante la inhibición de la dipeptidil peptidasa-1 (DPP1) proporcionaría beneficios adicionales a los pacientes con COVID-19 grave además del estándar de atención».

La infección grave por COVID-19 es causada principalmente por una respuesta inmunitaria excesiva y dañina al virus. Varias células inmunes diferentes están involucradas en esta respuesta, incluidos los neutrófilos. Los neutrófilos liberan enzimas y otras sustancias que causan daño pulmonar severo. Los estudios han demostrado consistentemente que los altos niveles de inflamación neutrofílica están asociados con peores resultados en COVID-19.

Brensocatib es un inhibidor oral en investigación de DPP1, una enzima responsable de la activación de las serina proteasas de los neutrófilos.

En STOP-COVID19, el tiempo hasta la mejoría clínica y el tiempo hasta el alta no fueron diferentes entre los grupos. La mortalidad fue del 10,7 % y del 15,3 % en los grupos tratados con placebo y brensocatib, respectivamente. El uso de oxígeno y ventilación nueva también fue numéricamente mayor en los pacientes tratados con brensocatib. Los análisis de subgrupos preespecificados en función de la edad, el sexo, la gravedad inicial, los medicamentos concomitantes y la duración de los síntomas respaldaron los resultados primarios. Se informaron eventos adversos en el 46,3 % de los pacientes tratados con placebo y en el 44,8 % de los pacientes tratados con brensocatib.

Los investigadores también realizaron un subestudio en dos sitios de estudio para medir directamente la inflamación en pacientes que recibieron inhibición de DPP1 o placebo. Observaron un fuerte efecto antiinflamatorio de la inhibición de DPP1 en las enzimas proteasas de neutrófilos. Los niveles de elastasa de neutrófilos en sangre activa se redujeron el día ocho en el grupo de tratamiento y permanecieron significativamente más bajos hasta el día 29.

«Aunque no encontramos un efecto beneficioso del tratamiento en esta población, estos resultados son importantes para futuros esfuerzos dirigidos a la inflamación neutrofílica en los pulmones. STOP-COVID19 es el ensayo completo más grande de inhibición de DPP1 en humanos y hemos realizado una caracterización extensa de cómo la inhibición de DPP1 afecta la respuesta del sistema inmunitario», señaló el Dr. Keir. «Usando proteómica de última generación (el estudio de las estructuras, funciones e interacciones de las proteínas), ya hemos visto cambios importantes en los neutrófilos con la inhibición de DPP1 que nos ayudarán a comprender mejor el papel potencial de este tratamiento en otras enfermedades.»

Una de estas enfermedades es la bronquiectasia, donde un ensayo de fase 2 publicado en 2020 mostró que brensocatib redujo el riesgo de exacerbaciones.