En 2020, cuando la pandemia de COVID-19 se desató y otros medicamentos efectivos eran difíciles de alcanzar, los anticuerpos monoclonales (mAb) surgieron como un tratamiento que salva vidas. Pero ahora, 3 años después, todas las aprobaciones para los anticuerpos que combaten el COVID-19 han sido rescindidas en los Estados Unidos, ya que las mutaciones del virus SARS-CoV-2 han dejado los medicamentos, que se dirigen a partes del virus original, ineficaces.
Investigadores de todo el mundo ahora están tratando de revivir los tratamientos con anticuerpos rediseñándolos para apuntar a objetivos que son menos propensos a la mutación. “Hay nuevos enfoques que presentan una tarea mucho más difícil de evadir para el virus”, dice Paul Bieniasz, virólogo de la Universidad Rockefeller. Apenas esta semana, por ejemplo, investigadores en Canadá informaron que crearon compuestos similares a anticuerpos capaces de agarrar docenas de sitios en proteínas virales al mismo tiempo, actuando como una especie de velcro molecular para contener el virus incluso si algunos de los sitios tienen mutado para eludir al candidato a fármaco. Otros investigadores han adoptado enfoques menos radicales para producir anticuerpos resistentes a las mutaciones.
Todos, sin embargo, temen que el trabajo pueda tardar en llegar a la clínica. Con la emergencia pandémica declarada en los EE. UU. y otros países, los gobiernos y la industria pueden tener menos incentivos para desarrollar nuevos tratamientos prometedores para el COVID-19. “Ya no existe un modelo de negocio para esto”, dice Michael Osterholm, experto en salud pública de la Universidad de Minnesota.
Los anticuerpos que inicialmente salvaron vidas se colocaron en la punta de la espiga, la proteína SARS-CoV-2 usa para unirse a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un receptor en la superficie de las células humanas. Durante los primeros 2 años de la pandemia, el pico cambió lo suficientemente modesto como para que los mAb siguieran funcionando. Pero a medida que el virus encontró más personas con anticuerpos de infecciones y vacunas anteriores, surgieron nuevas variantes con mutaciones extensas en la región de unión a ACE2, conocida como dominio de unión al receptor (RBD). Las variantes eludieron el tratamiento y dejaron a las compañías farmacéuticas luchando. “Para cuando hayas aislado una buena [mAb] el virus ha avanzado”, dice Laura Walker, quien dirige el descubrimiento e ingeniería bioterapéutica de enfermedades infecciosas para Moderna.
Ahora, los investigadores están buscando anticuerpos que se dirijan a segmentos de pico que el virus no pueda mutar sin perder su capacidad de infectar células. “La gente está buscando esa gema escondida que se dirige a algo tan conservado que el virus no puede mutar para alejarse de él”, dice Jean-Philippe Julien, inmunólogo de la Universidad de Toronto.
En marzo, por ejemplo, un equipo internacional dirigido por investigadores de la Universidad de Suiza Italiana informó que había aislado varios anticuerpos humanos dirigidos a objetivos conservados en pico, sin cambios en múltiples variantes virales. Uno se une a un sitio conocido como péptido de fusión, evitando que el virus se fusione con las células humanas. En ensayos basados en células, el anticuerpo se unió a cuatro familias separadas de coronavirus, incluido el SARS-CoV-2. Otro anticuerpo, que se dirige a un sitio de pico conocido como hélice del tallo, bloqueó todas las variantes del SARS-CoV-2 para que no se fusionaran con las membranas celulares humanas. El grupo, informando en la edición del 10 de marzo de ciencia inmunologíatambién descubrió que un anticuerpo «biespecífico» que se une tanto al RBD como a una región separada llamada subdominio 1 (SD1) que está involucrada en la fusión celular protegía a los ratones contra las variantes ancestrales y Omicron SARS-CoV-2.
Otros grupos siguen la misma estrategia. Investigadores del Fred Hutchinson Cancer Center (FHCC) informaron en una preimpresión de bioRxiv de marzo que ellos también han aisló un anticuerpo dirigido a SD1 que protege a los ratones contra todas las variantes recientes de preocupación. Y en enero, un grupo dirigido por el biólogo de anticuerpos Joshua Tan del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas informó en Huésped celular y microbio eso otros péptidos de fusión y anticuerpos de unión a hélice pueden neutralizar una amplia gama de variantes del SARS-CoV-2 en animales. «Cada vez hay más anticuerpos que actúan de manera más amplia porque apuntan a picos en diferentes áreas», dice Julie Overbaugh, viróloga de FHCC que dirigió el trabajo de SD1.
Un enfoque separado apunta a la proteína humana, ACE2, a la que se unen el SARS-CoV-2 y sus parientes en la superficie celular. La semana pasada, Bieniasz y sus colegas informaron resultados alentadores en Microbiología de la naturaleza. Inyectaron ratones con copias de una versión soluble del receptor ACE2 humano. Treinta y cinco días después, analizaron el suero sanguíneo de los animales en busca de anticuerpos que se dirigieran a ACE2 y bloquearon la unión del SARS-CoV-2. Seleccionaron el más potente y lo inyectaron en ratones que habían sido infectados con una variante del SARS-CoV-2 o una variedad de otros sarbecovirusus, el grupo de virus humanos y animales que incluye el SARS-CoV-2. El anticuerpo “fue igualmente efectivo contra todos ellos”, dice Bieniasz.
«Esto parece bastante prometedor», dice Overbaugh. Pero a ella y a otros les preocupa que dirigirse a las proteínas humanas pueda provocar efectos secundarios. Les preocupa interferir con la función normal de ACE2, ya que ayuda a regular la presión arterial, entre otras funciones. Informes recientes se han sumado a la preocupación al sugerir que las personas con Long Covid pueden estar produciendo anticuerpos contra sus propias proteínas, incluida la ACE2. Bieniasz está de acuerdo en que se necesitarán más ensayos de la estrategia en animales y humanos, pero señala que en los estudios iniciales de cultivos celulares, el anticuerpo de su grupo no parece impedir que ACE2 funcione correctamente.
Una tercera estrategia busca modificar la estructura de los anticuerpos con la esperanza de hacerlos más potentes. Los anticuerpos suelen tener forma de Y, con dos brazos que pueden unirse a dos objetivos separados. Julien y sus colegas han diseñado una familia de «cuerpos múltiples» esféricos, cada uno con 24 sitios de unión. En su estudio más reciente, publicado esta semana en Ciencia Medicina Traslacional, el equipo de Toronto diseñó dos multicuerpos diferentes, uno en el que los 24 sitios de unión se dirigieron al mismo sitio en la proteína espiga del SARS-CoV-2, el otro que se dirigió a tres sitios diferentes. Cuando inyectaron sus multicuerpos en ratones infectados, descubrieron que ambos diseños neutralizaban el virus en dosis muy por debajo de las necesarias para los anticuerpos convencionales. El multicuerpo de tres objetivos también neutralizó todas las subvariantes recientes y una amplia gama de virus relacionados más distantemente con el SARS-CoV-2.
Walker, que quedó impresionado con estos resultados, advierte que debido a que la estrategia multicuerpo es nueva, enfrenta un camino más largo hacia la clínica. Los investigadores deben verificar que los multicuerpos permanezcan en circulación durante días, si no meses, después de la infusión, y los desarrolladores deben demostrar que los medicamentos se pueden fabricar de manera confiable y económica. “No es suficiente tener [mAbs] eso va a funcionar, pero [it’s also] si estarán disponibles”, dice Osterholm.
Pero el impulso necesario para convertir los nuevos anticuerpos en medicamentos aprobados puede estar disminuyendo. En marzo, la administración del presidente Joe Biden lanzó Project Next Gen para ayudar a comercializar vacunas, mAbs y otras terapias. Pero los $ 5 mil millones para el esfuerzo podrían evaporarse pronto, una víctima probable de las negociaciones en curso entre la administración y el Congreso sobre el techo de la deuda de EE. UU. Con poca ayuda del gobierno, las compañías farmacéuticas pueden resistirse a invertir cientos de millones de dólares en la comercialización de nuevos tratamientos. “Se necesitará una inversión a largo plazo”, dice Osterholm. “Eso es algo que nos falta”.
Al mismo tiempo, señala Tan, «al menos hay algunas empresas que siguen interesadas». Queda al menos un mercado considerable: las personas inmunocomprometidas, alrededor del 3% de la población de EE. UU. Aún así, impulsar nuevos tratamientos es «definitivamente más desafiante que hace uno o dos años», dice.
