El tratamiento de la obesidad podría ofrecer una pérdida de peso espectacular sin cirugía ni náuseas

Imagínese obtener los beneficios de la cirugía de bypass gástrico sin pasar por el quirófano: una nueva clase de compuestos podría hacer precisamente eso. En animales de laboratorio, estos posibles tratamientos reducen el peso de forma espectacular y reducen la glucosa en sangre. Los compuestos inyectables también evitan los efectos secundarios de las náuseas y los vómitos que son comunes con los medicamentos actuales para la diabetes y la pérdida de peso. Ahora, los científicos informan que el nuevo tratamiento no solo reduce el consumo de alimentos, sino que también aumenta la quema de calorías.

Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la reunión de primavera de la American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2023 es una reunión híbrida que se lleva a cabo virtualmente y en persona del 26 al 30 de marzo.

«La obesidad y la diabetes eran la pandemia antes de la pandemia de COVID-19», dice Robert Doyle, Ph.D., uno de los dos investigadores principales del proyecto, junto con Christian Roth, MD «Son un problema enorme y son proyectado a empeorar».

El bypass gástrico y los procedimientos relacionados, conocidos colectivamente como cirugía bariátrica, ofrecen una solución, que a menudo resulta en una pérdida de peso duradera e incluso en la remisión de la diabetes. Pero estas operaciones conllevan riesgos, no son adecuadas para todos y no son accesibles para muchos de los cientos de millones de personas obesas o diabéticas en todo el mundo. Como alternativa, dice Doyle, podrían abordar sus problemas metabólicos con un medicamento que replique los beneficios a largo plazo de la cirugía.

Esos beneficios están relacionados con un cambio posterior a la cirugía de derivación en los niveles de secreción intestinal de ciertas hormonas, incluido el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido YY (PYY), que indican saciedad, reducen el apetito y normalizan el azúcar en la sangre . Los fármacos actuales que pretenden replicar este efecto activan principalmente los receptores celulares para GLP-1 en el páncreas y el cerebro. Ese enfoque ha demostrado un gran éxito en la reducción de peso y el tratamiento de la diabetes tipo 2, lo que ha generado muchas publicaciones en las redes sociales de celebridades en los últimos meses. Pero muchas personas no pueden tolerar los efectos secundarios de los medicamentos, dice Doyle. «Dentro de un año, del 80 al 90% de las personas que comienzan a tomar estos medicamentos ya no los toman». Doyle está en Syracuse University y SUNY Upstate Medical University, y Roth está en Seattle Children’s Research Institute.

Para abordar ese inconveniente, varios investigadores han diseñado otros tratamientos que interactúan con más de un tipo de receptor de hormonas intestinales. Por ejemplo, el grupo de Doyle creó un péptido que activa dos receptores para PYY, así como el receptor para GLP-1. Apodado GEP44, este compuesto hizo que las ratas obesas comieran hasta un 80 % menos de lo que normalmente comerían. Al final de un estudio de 16 días, perdieron un promedio del 12 % de su peso. Eso fue más de tres veces la cantidad perdida por las ratas tratadas con liraglutida, un fármaco inyectado que activa solo el receptor GLP-1 y que está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para tratar la obesidad. A diferencia de la liraglutida, las pruebas con GEP44 en ratas y musarañas (un mamífero que, a diferencia de las ratas, es capaz de vomitar) no revelaron signos de náuseas o vómitos, posiblemente porque la activación de múltiples receptores puede cancelar la vía de señalización intracelular que provoca esos síntomas. dice Doyle.

En sus últimos resultados, su equipo ahora informa que la pérdida de peso causada por GEP44 se puede atribuir no solo a una disminución de la alimentación, sino también a un mayor gasto de energía, que puede tomar la forma de un aumento del movimiento, la frecuencia cardíaca o la temperatura corporal.

GEP44 tiene una vida media en el cuerpo de solo una hora, pero el grupo de Doyle acaba de diseñar un péptido con una vida media mucho más larga. Eso significa que podría inyectarse solo una o dos veces por semana en lugar de varias veces al día. Los investigadores ahora informan que las ratas tratadas con este compuesto de próxima generación mantienen su físico nuevo y más delgado incluso después de que finaliza el tratamiento, lo que a menudo no es el caso con los medicamentos aprobados actualmente, dice Doyle.

Pero la pérdida de peso no es el único beneficio de los tratamientos con péptidos. También reducen el azúcar en la sangre al llevar la glucosa al tejido muscular, donde se puede usar como combustible, y al convertir ciertas células del páncreas en células productoras de insulina, lo que ayuda a reemplazar las que están dañadas por la diabetes. Y aún hay otro beneficio: Doyle y Heath Schmidt, Ph.D., de la Universidad de Pensilvania, informaron recientemente que GEP44 reduce el ansia de opioides como el fentanilo en ratas. Si eso también funciona en humanos, dice Doyle, podría ayudar a los adictos a dejar las drogas ilícitas o evitar una recaída.

Los investigadores han solicitado patentes para sus compuestos y planean probar sus péptidos en primates. También estudiarán cómo los tratamientos cambian la expresión génica y reconfiguran el cerebro, y qué podría significar eso para estos compuestos, así como para otros tipos de medicamentos.

«Durante mucho tiempo, no pensamos que se pudiera separar la reducción de peso de las náuseas y los vómitos, porque están relacionados exactamente con la misma parte del cerebro», dice Doyle. Pero los investigadores ahora han desacoplado esas dos vías, y eso tiene implicaciones para la quimioterapia, que provoca efectos secundarios similares. «¿Qué pasaría si pudiéramos mantener el beneficio de los medicamentos de quimioterapia pero decirle a la parte del cerebro que causa los vómitos y las náuseas que los elimine? Entonces podríamos dosificar a los pacientes a un nivel más alto, para que tuvieran un mejor pronóstico y también tener una mejor calidad de vida durante la quimioterapia», dice.