Prácticamente en todas las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y hasta en la mitad de todos los casos de enfermedad de Alzheimer (EA) y demencia frontotemporal, una proteína llamada TDP-43 se pierde de su ubicación normal en el núcleo de la célula. A su vez, esto desencadena la pérdida de estatmina-2, una proteína crucial para la regeneración de las neuronas y el mantenimiento de sus conexiones con las fibras musculares, esencial para la contracción y el movimiento.
Escrito en la edición del 16 de marzo de 2023 de Cienciaun equipo de científicos, dirigido por el autor principal del estudio Don Cleveland, PhD, Profesor Distinguido de Medicina, Neurociencias y Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas y en otros lugares, demuestra que la pérdida de estatmina-2 puede ser rescatados utilizando fármacos de ADN de diseño que restablecen el procesamiento normal del ARN codificante de proteínas.
«Con modelos de ratones que diseñamos para procesar incorrectamente sus ARN codificantes de estatmina-2, como en estas enfermedades humanas, demostramos que la administración de uno de estos medicamentos de ADN de diseño en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal restaura los niveles normales de estatmina-2 en todo el sistema nervioso», dijo Cleveland.
A Cleveland se le atribuye ampliamente el desarrollo del concepto de fármacos de ADN de diseño, que activan o desactivan genes asociados con muchas enfermedades degenerativas del sistema nervioso humano que envejece, incluidas la ELA, la EA, la enfermedad de Huntington y el cáncer.
Varios medicamentos de ADN de diseño se encuentran actualmente en ensayos clínicos para múltiples enfermedades. Uno de esos medicamentos ha sido aprobado para tratar una enfermedad neurodegenerativa infantil llamada atrofia muscular espinal.
El nuevo estudio se basa en la investigación en curso de Cleveland y otros sobre el papel y la pérdida de TDP-43, una proteína asociada con la ELA, la EA y otros trastornos neurodegenerativos. En la ELA, la pérdida de TDP-43 afecta las neuronas motoras que inervan y desencadenan la contracción de los músculos esqueléticos, lo que provoca su degeneración y, finalmente, la parálisis.
«En casi todos los casos de ALS, hay agregación de TDP-43, una proteína que funciona en la maduración de los intermediarios de ARN que codifican muchas proteínas. necesaria para el mantenimiento de la conexión de las neuronas motoras con el músculo», dijo Cleveland.
«Sin estatmina-2, las neuronas motoras se desconectan del músculo, provocando una parálisis que es característica de la ELA. Lo que ahora hemos encontrado es que podemos imitar la función de TDP-43 con un fármaco de ADN diseñado, restaurando así el nivel correcto de proteína y ARN de estatmina-2 en el sistema nervioso de los mamíferos».
Específicamente, los investigadores editaron genes en ratones para que contuvieran secuencias del gen STMN2 humano y luego inyectaron oligonucleótidos antisentido, pequeños fragmentos de ADN o ARN que pueden unirse a moléculas de ARN específicas, bloqueando su capacidad para producir una proteína o cambiando la forma en que se ensamblan sus ARN finales. — en el líquido cefalorraquídeo. Las inyecciones corrigieron el procesamiento erróneo del pre-ARNm de STMN2 y restauraron la expresión de la proteína estatmina-2 de forma totalmente independiente de la función de TDP-43.
«Nuestros hallazgos sientan las bases para un ensayo clínico para retrasar la parálisis en la ELA al mantener los niveles de proteína estatmina-2 en pacientes que usan nuestro fármaco de ADN de diseño», dijo Cleveland.
Los coautores incluyen: Michael W. Baughn, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Jonathan W. Artates y Eitan Acks, todos del Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego y UC San diego; Ze’ev Melamed, Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer-UC San Diego, UC San Diego y la Universidad Hebrea de Jerusalén; Karen Ling, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo y C. Frank Bennett, todos de Ionis Pharmaceuticals; Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil y Cathleen Lutz, todos en The Jackson Laboratory; Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin y Stephen Moore, todos en UC San Diego; L. Sandra Ndayambaje y Ana R. Agra de Almeida Quadros, Facultad de Medicina de Harvard; Clotilde Lagier-Tourenne, Universidad de Harvard y el Instituto Broad de la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts.
