El trastorno por consumo de cocaína altera las redes genéticas de neuroinflamación y neurotransmisión en humanos

Las personas con trastorno por consumo de cocaína exhiben cambios en la expresión génica en dos regiones del cerebro: el núcleo accumbens, una región asociada con la recompensa, y el núcleo caudado, una región que media en la formación del hábito, según una investigación realizada en la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai y publicada 10 de febrero en Avances de la ciencia.

Estos cambios, que contribuyen a las anomalías conductuales persistentes que se observan en la adicción a las drogas, ocurren porque el consumo de cocaína desencadena una serie de reacciones químicas que conducen a un aumento en la cantidad de ARN mensajero que se produce a partir de algunos de los genes afectados en estas dos regiones del cerebro. , mientras que la actividad de otros genes disminuye.

Los cambios en la cantidad de ARN mensajero producido, un proceso también conocido como «expresión» de los genes subyacentes, conducen a cambios en la cantidad de proteínas que se producen y que posteriormente llevan a cabo reacciones químicas en el cerebro. El equipo de investigación encontró una superposición significativa entre los ARN expresados ​​en estas dos regiones del cerebro, lo que sugiere que estos cambios moleculares pueden ser clave para el desarrollo y mantenimiento del trastorno por consumo de cocaína.

El trastorno por consumo de cocaína es un trastorno cerebral crónico y recidivante para el que actualmente no existen tratamientos con medicamentos aprobados por la FDA. Si bien se plantea la hipótesis de que la regulación de la expresión génica en los centros motivacionales y de recompensa del cerebro juega un papel fundamental en los cambios de comportamiento persistentes que definen la adicción, el conocimiento sigue siendo limitado sobre la actividad genética desadaptativa que el consumo crónico de cocaína provoca en estos circuitos en humanos y que subyace trastorno por consumo de cocaína.

Para abordar la brecha de conocimiento, el equipo de investigación realizó la secuenciación del ARN tanto en el núcleo accumbens como en el núcleo caudado del tejido cerebral post mortem de personas con trastorno por consumo de cocaína y controles emparejados. Usando la cohorte más grande y diversa examinada hasta la fecha, encontraron que los procesos neuroinflamatorios se suprimen y que los transportadores transmembrana sinápticos y los receptores ionotrópicos, proteínas que controlan cómo las células nerviosas se comunican entre sí en el cerebro, se enriquecen en el cuerpo estriado de las personas con cocaína. trastorno de uso

La cocaína aumenta la cantidad del neurotransmisor dopamina en las sinapsis o uniones entre dos células cerebrales donde las señales eléctricas se convierten en señales químicas. Al hacerlo, descubrió el equipo de investigación, la cocaína desencadena una cascada de eventos que activan un mensajero químico en el cerebro llamado AMP cíclico, que luego desencadena cambios en la expresión génica.

«Además de los nuevos conocimientos sobre los cambios moleculares que confiere el consumo de cocaína, encontramos que las personas con trastorno por consumo de cocaína tienen genes desregulados asociados con la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor, lo que indica que estos trastornos pueden compartir algunos sistemas de circuitos neuronales y reguladores de genes subyacentes ”, dijo Philipp Mews, Ph.D., Instructor de Neurociencia en Icahn Mount Sinai y primer autor del artículo junto con Ashley M. Cunningham, Ph.D. en neurociencia. alumno.

«Es importante destacar que las anomalías transcripcionales, en particular, las respuestas neuroinflamatorias que se suprimen en el núcleo accumbens de las personas con trastorno por consumo de cocaína, son direccionalmente opuestas a las respuestas en cascada proinflamatorias conferidas por el trastorno por consumo de opiáceos. La observación de que hay distintos cambios moleculares conferidos por cada uno de los dos trastornos por uso de sustancias podría ser valioso para el desarrollo de tratamientos específicos y efectivos para el trastorno por uso de cocaína».

Debido a que es difícil estudiar directamente cómo las drogas como la cocaína afectan el cerebro humano, los investigadores a menudo usan modelos animales para estudiar sus efectos. Sin embargo, una pregunta clave es si lo que aprenden de estos modelos animales es similar a lo que sucede en los cerebros de los humanos que consumen cocaína.

«Nuestro equipo de investigación analizó estudios realizados en ratones a los que se les dio la oportunidad de autoadministrarse cocaína y comparó los cambios moleculares resultantes con los observados en el tejido cerebral post mortem de personas con trastorno por consumo de cocaína. Nuestro análisis reveló cambios sorprendentemente similares en el gen del cerebro. perfiles de expresión tanto en ratones como en humanos, lo que valida el uso de modelos de ratón para estudiar la base fisiopatológica del trastorno por consumo de cocaína», dijo Eric J. Nestler, MD, Ph.D., profesor de neurociencia de la familia Nash, director de The Friedman Brain Institute, Decano de Asuntos Académicos de Icahn Mount Sinai, director científico del Sistema de Salud de Mount Sinai y autor principal del artículo.

«También es importante enfatizar que nuestra cohorte de cerebros humanos incluye una cantidad significativa de personas negras, que no han estado bien representadas en estudios transcripcionales previos del trastorno por consumo de cocaína, a pesar de la evidencia de larga data de que la tasa más alta de muertes por sobredosis de cocaína se da entre personas negras. Juntos, estos hallazgos representan un avance considerable en nuestra comprensión de las anomalías moleculares en el trastorno por consumo de cocaína y proporcionan un recurso muy valioso para futuras investigaciones».