El virus de inmunodeficiencia humana 1, más comúnmente conocido como VIH-1, es conocido por su extraña habilidad para evadir el sistema inmunológico. Los científicos de Scripps Research y sus colaboradores ahora han descubierto cómo nuestro sistema inmunitario innato, la primera línea de defensa rápida del cuerpo para atacar a los invasores extranjeros, detecta el VIH-1, incluso cuando el virus está presente en cantidades muy pequeñas.
Los hallazgos, publicados el 8 de julio de 2022, en Célula Molecular, revelan la estrategia molecular de dos pasos que activa la respuesta inmunitaria innata cuando se expone al VIH-1. Este descubrimiento podría impactar el desarrollo de fármacos para tratamientos y vacunas contra el VIH, así como dar forma a nuestra comprensión de cómo la respuesta inmunitaria innata está implicada en otras áreas, incluidos los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer.
«Esta investigación describe cómo el sistema inmunológico puede reconocer un virus muy críptico y luego activar la cascada descendente que conduce a la activación inmunológica», dice Sumit Chanda, PhD, profesor en el Departamento de Inmunología y Microbiología. «Desde una perspectiva de potencial terapéutico, estos hallazgos abren nuevas vías para vacunas y adyuvantes que imitan la respuesta inmune y ofrecen soluciones adicionales para prevenir la infección por VIH».
El sistema inmunitario innato se activa antes que el sistema inmunitario adaptativo, que es la línea de defensa secundaria del organismo que involucra funciones más especializadas, como la generación de anticuerpos. Una de las principales responsabilidades del sistema inmunitario innato es reconocer entre «uno mismo» (nuestras propias proteínas y material genético) y elementos extraños (como virus u otros patógenos). La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) es una proteína de señalización clave en el sistema inmunitario innato que detecta el ADN que flota en una célula. Si cGAS detecta una presencia extraña, activa una vía molecular para combatir al invasor.
Sin embargo, debido a que el VIH-1 es un virus de ARN, produce muy poco ADN; de hecho, tan poco que los científicos no han entendido cómo cGAS y el sistema inmunitario innato pueden detectarlo y distinguirlo de nuestro propio ADN.
Los científicos de Scripps Research descubrieron que el sistema inmunitario innato requiere una verificación de seguridad de dos pasos para que se active contra el VIH-1. El primer paso involucra una proteína esencial, la proteína de unión a poliglutamina 1 (PQBP1), que reconoce la capa externa del VIH-1 tan pronto como ingresa a la célula y antes de que pueda replicarse. Luego, PQBP1 cubre y decora el virus, actuando como una señal de alerta para convocar a cGAS. Una vez que la cubierta viral comienza a desarmarse, cGAS activa vías adicionales relacionadas con el sistema inmunológico contra el virus.
Inicialmente, los investigadores se sorprendieron al descubrir que se requieren dos pasos para la activación inmunitaria innata contra el VIH-1, ya que la mayoría de los otros virus que codifican ADN solo activan cGAS en un solo paso. Este es un concepto similar a las tecnologías que utilizan la autenticación de dos factores, como solicitar a los usuarios que ingresen una contraseña y luego respondan a un correo electrónico de confirmación.
Este mecanismo de dos partes también abre la puerta a enfoques de vacunación que pueden explotar la cascada inmunitaria que se inicia antes de que el virus pueda comenzar a replicarse en la célula huésped, después de que PQBP1 haya decorado la molécula.
«Si bien el sistema inmunitario adaptativo ha sido un foco principal para la investigación del VIH y el desarrollo de vacunas, nuestros descubrimientos muestran claramente el papel fundamental que desempeña la respuesta inmunitaria innata en la detección del virus», dice Sunnie Yoh, PhD, primera autora del estudio y personal sénior. científico en el laboratorio de Chanda. «Al modular la ventana estrecha en este proceso de dos pasos, después de que PQBP1 haya decorado la cápside viral y antes de que el virus pueda insertarse en el genoma del huésped y replicarse, existe el potencial para desarrollar nuevas estrategias de vacunas con adyuvante contra VIH-1».
Al arrojar luz sobre el funcionamiento del sistema inmunológico innato, estos hallazgos también iluminan cómo nuestros cuerpos responden a otras enfermedades inflamatorias autoinmunes o neurodegenerativas. Por ejemplo, se ha demostrado que PQBP1 interactúa con tau, la proteína que se desregula en la enfermedad de Alzheimer, y activa la misma vía inflamatoria cGAS. Los investigadores continuarán investigando cómo el sistema inmunológico innato está involucrado en el inicio y la progresión de la enfermedad, así como también cómo distingue entre células propias y extrañas.
Además de Yoh y Chanda, los autores del estudio, «El reconocimiento de la respuesta inmune innata de las licencias de la cápside del VIH-1 a la infección viral», incluyen a Na Rae Ahn y Heather Curry de Scripps Research; Joa?o I. Mamede de la Universidad Northwestern y el Centro Médico de la Universidad Rush; Gianguido C. Cianci, Lacy M. Simons, Judd F. Hultquist y Thomas J. Hope de la Universidad Northwestern; Derrick Lau, Andrew Tuckwell y Till Bo?cking de la Universidad de Nueva Gales del Sur; Maria T Sa?nchez-Aparicio y Adolfo Garci?a-Sastre de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai; Joshua Temple y Yong Xiong de la Universidad de Yale; Nina V. Fuchs y Renate Ko?nig del Paul-Ehrlich-Institute; Ste?phanie Gambut del Centro Médico de la Universidad Rush; Laura Riva de Calibr; y Xin Yin del Instituto de Investigación Veterinaria de Harbin.
La financiación fue proporcionada por el NIAID de los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Becarios de Investigación de Gilead Sciences en VIH y la Fundación Alemana de Investigación.
