El sistema de administración molecular que busca el cáncer podría impulsar el fármaco de inmunoterapia, según una investigación

Investigadores de la Universidad de Rhode Island y la Universidad de Yale han demostrado un nuevo enfoque prometedor para administrar agentes de inmunoterapia para combatir el cáncer.

El enfoque consiste en unir un agente de inmunoterapia llamado agonista STING a una molécula buscadora de ácido llamada pHLIP (péptido de inserción de pH bajo). Las moléculas pHLIP se dirigen a la alta acidez de los tumores cancerosos, entregando su carga de inmunoterapia directamente a las células en el microambiente tumoral. Una vez administrados, los agonistas de STING activan la respuesta inmunitaria innata del cuerpo para combatir el tumor.

En un estudio publicado en Fronteras de la oncología, el equipo demostró que solo una dosis única de la combinación de agonistas pHLIP-STING erradicó los tumores colorrectales, incluso los tumores grandes y avanzados, en ratones. Los ratones tratados también desarrollaron una inmunidad duradera, lo que permitió que sus sistemas inmunitarios reconocieran y combatieran el cáncer mucho después de que desaparecieran los tumores iniciales. Si bien los investigadores advierten que los resultados en ratones no siempre se traducen en humanos, los hallazgos sientan las bases para un posible ensayo clínico que pruebe la seguridad y la eficacia en pacientes con cáncer.

«Los agonistas de STING son una clase importante de inmunomoduladores, pero la investigación ha demostrado claramente que a menudo no funcionan por sí solos y deben ser atacados de alguna manera», dijo Yana Reshetnyak, profesora de física en la URI y autora principal. de la nueva investigación. «Lo que mostramos aquí es que al usar pHLIP para atacar los tumores a través de su acidez, podemos perseguir con éxito una variedad de diferentes tipos de células dentro del microambiente tumoral y lograr efectos terapéuticos sinérgicos y bastante dramáticos».

Inmunoterapia dirigida

La inmunoterapia es un enfoque emergente para combatir el cáncer. Para que el cáncer sobreviva y se propague, los tumores deben esconderse del sistema inmunitario. En algunos casos, lo hacen mediante la expresión de proteínas que actúan como dispositivos de encubrimiento inmunitario, engañando al sistema inmunitario para que piense que las células tumorales son células nativas normales. La inmunoterapia tiene como objetivo desactivar estos dispositivos de camuflaje.

Una forma de desenmascarar los tumores es mediante el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios, medicamentos que han demostrado su eficacia en el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer. Pero estos medicamentos no funcionan en todos los tumores. Si bien funcionan bien en tumores inmunológicamente «calientes» con mucha inflamación, son mucho menos efectivos en tumores «fríos» no inflamados. Los agonistas STING (STimulator of InterferoN Gene) se desarrollaron como un medio para convertir los tumores fríos en calientes, haciéndolos más susceptibles a una respuesta inmunitaria. Lo hacen haciendo que las células liberen interferón, un tipo de proteína de bandera roja que alerta al sistema inmunitario sobre invasores extraños.

El enfoque se ha mostrado prometedor en el laboratorio, pero la administración del agonista STING a los pacientes ha demostrado ser un desafío, dice Reshetnyak. Los compuestos pueden afectar a las células sanas, lo que provoca efectos secundarios significativos y solo efectos terapéuticos modestos.

Sin embargo, si hubiera una manera de dirigir los agonistas de STING específicamente a las células tumorales, no solo a las células cancerosas sino también a las células inmunitarias latentes dentro de un tumor, podría aumentar significativamente su eficacia. Ahí es donde entra en juego pHLIP.

PHLIP es un péptido (una cadena de aminoácidos) derivado de la bacteriorrodopsina, una proteína de membrana que permite que algunos organismos unicelulares conviertan la luz en energía. La investigación dirigida por Donald Engelman en Yale mostró que pHLIP tiene una afinidad especial por los ambientes ácidos.

«Cuando pHLIP encuentra una membrana celular con un pH neutro, se asienta en la superficie brevemente y luego se retira», dijo Engelman, coautor de este nuevo estudio. «Pero si está en un ambiente ácido, entonces el péptido se pliega en una hélice, cruza la membrana celular y permanece allí».

Cuando Reshetnyak se unió al laboratorio de Engelman como investigadora postdoctoral en 2003, tuvo la idea de intentar usar esta hélice para buscar células cancerosas. Es bien sabido que las células tumorales malignas tienden a ser muy ácidas. Junto con Engelman y su colega físico URI Oleg Andreev, Reshetnyak ha estado trabajando durante dos décadas para desarrollar pHLIP como un mecanismo de administración de búsqueda de cáncer.

El equipo ha demostrado que pueden unir moléculas a la parte del péptido pHLIP que ingresa a la membrana celular. Esas moléculas de carga podrían ser agentes de diagnóstico que ayuden a los médicos a ver los tumores con mayor claridad, toxinas que matan las células cancerosas o inmunomoduladores como el agonista STING. Debido a que pHLIP solo ingresa a las células en ambientes altamente ácidos, pueden atacar las células tumorales y dejar en paz a las células sanas.

Actualmente hay dos ensayos clínicos en curso que prueban la seguridad de los compuestos pHLIP en pacientes con cáncer. Y el equipo continúa buscando nuevas formas de usar el péptido. En este nuevo estudio, los investigadores intentaron averiguar si pHLIP podría dirigirse con éxito a las moléculas inmunoterapéuticas que provocan que el sistema inmunitario ataque los tumores.

Tumores erradicados

Para probar si la orientación a través de pHLIP aumentaría la eficacia de la actividad del agonista de STING, los investigadores administraron a 20 ratones con tumores colorrectales pequeños (100 milímetros cúbicos) una sola inyección del agonista de pHLIP-STING. En cuestión de días, los tumores desaparecieron por completo en 18 ratones. El equipo también trató a 10 ratones con tumores más grandes (400 a 700 milímetros cúbicos) con una sola inyección. Siete de esos ratones vieron la erradicación del tumor. A modo de comparación, 10 ratones recibieron inyecciones de agonista de STING no dirigido. Los tumores permanecieron en todos los ratones, a pesar de una modesta desaceleración del crecimiento durante un corto tiempo.

El tratamiento también parece haber estimulado la memoria inmunológica en los ratones tratados. Cuando se inyectaron células cancerosas en ratones que habían estado libres de tumores durante 60 días, no se desarrollaron nuevos tumores en esos ratones. Eso sugiere que una vez que el sistema inmunitario está preparado para atacar las células tumorales, continúa haciéndolo sin tratamiento adicional.

Las altas tasas de erradicación de tumores son alentadoras, dicen los investigadores, pero lo que también es alentador es el hecho de que el agonista pHLIP-STING parece estar dirigido a múltiples tipos de células tumorales. Los tumores contienen más que solo células cancerosas. Muchos tienen un estroma, una especie de revestimiento de células no cancerosas que forma una barrera tanto física como química que protege al tumor del sistema inmunitario humano. Al estudiar la estructura del tumor en las horas posteriores a la inyección del agonista pHLIP-STING, los investigadores encontraron una marcada disminución en las células del estroma.

«El estroma fue esencialmente destruido», dijo Reshetnyak. «El hecho de que estemos modulando el comportamiento de la amplia variedad de células en el estroma del tumor, así como de las propias células cancerosas, significa que estamos induciendo la señalización del interferón de forma sinérgica en múltiples tipos de células y tratando todo el tumor. Esa es la ventaja de usar la acidez como nuestro objetivo: podemos ir tras todo el tumor en lugar de solo ciertos tipos de células».

Hay más trabajo por delante antes de que se pueda usar un tratamiento con agonistas de pHLIP-STING en humanos, dicen los investigadores, pero estos resultados preliminares son prometedores. Y debido a que los tratamientos basados ​​en pHLIP ya están aprobados para ensayos clínicos, el equipo espera poder avanzar rápidamente.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (R01 GM073857). Engelman, Reshetnyak y Andreev son fundadores de pHLIP, Inc. y poseen acciones en la empresa. La Universidad de Rhode Island y Yale presentaron la divulgación y la tecnología con licencia exclusiva a la empresa pHLIP, Inc, que comercializa la tecnología pHLIP.