El secreto detrás de la ‘enfermedad nic’ podría ayudar a romper la adicción al tabaco

Si recuerda su primera calada con un cigarrillo, sabe lo repugnante que puede ser la nicotina. Sin embargo, para muchas personas, las recompensas de la nicotina superan los efectos negativos de las dosis altas.

Investigadores de la Universidad de California, Berkeley, ahora han mapeado parte de la red cerebral responsable de las consecuencias negativas de la nicotina, abriendo la puerta a intervenciones que podrían aumentar los efectos aversivos para ayudar a las personas a dejar de fumar.

Aunque la mayoría de las drogas adictivas en dosis altas pueden causar síntomas fisiológicos que conducen a la pérdida del conocimiento o incluso a la muerte, la nicotina es única en hacer que las personas se enfermen físicamente cuando se inhala o se ingiere en grandes cantidades. Como resultado, las sobredosis de nicotina son raras, aunque la llegada de los cigarrillos electrónicos ha hecho que los síntomas de «enfermedad de nicotina» como náuseas y vómitos, mareos, latidos cardíacos rápidos y dolores de cabeza sean más comunes.

La nueva investigación, realizada en ratones, sugiere que esta red aversiva podría manipularse para tratar la dependencia a la nicotina.

«Décadas de investigación se han centrado en comprender cómo la recompensa de la nicotina conduce a la adicción a las drogas y cuáles son los circuitos cerebrales subyacentes. Por el contrario, los circuitos cerebrales que median los efectos aversivos de la nicotina están poco estudiados», dijo Stephan Lammel, profesor asociado de UC Berkeley. biología molecular y celular.

«Lo que descubrimos es que los circuitos cerebrales que se activan después de una dosis aversiva alta son en realidad diferentes de los que se activan cuando se administra una dosis baja de nicotina. Ahora que comprendemos los diferentes circuitos cerebrales, creemos que podemos tal vez desarrollar un fármaco para que, cuando la nicotina se toma en dosis bajas, estos circuitos cerebrales puedan coactivarse para inducir un efecto aversivo agudo. De hecho, esto podría ser un tratamiento muy efectivo para la adicción a la nicotina en el futuro, que actualmente no tenemos. .»

Lammel y Christine Liu, quien recientemente obtuvo su Ph.D. de UC Berkeley, también encontró que los receptores de nicotina en la vía de recompensa se vuelven insensibles por altas dosis de nicotina, lo que probablemente contribuye a la experiencia negativa de las altas dosis.

«Las entradas inhibitorias y la desensibilización de los receptores de nicotina en las propias neuronas de dopamina contribuyen a la disminución de la señalización de dopamina en la vía de la recompensa, luego disminuyen las sensaciones de placer y, por lo tanto, la aversión conductual», dijo Liu.

Lammel, Liu, la estudiante graduada Amanda Tose y sus colegas describieron los circuitos cerebrales involucrados en la aversión a la nicotina en un artículo aceptado por la revista. Neurona y ahora publicado en línea.

El yin y el yang de la dopamina

Se sabe que la nicotina, como la cocaína y la heroína, causa adicción al activar la red de recompensas del cuerpo: la nicotina se une a los receptores en las células que liberan el neurotransmisor dopamina en el cerebro, donde afecta todo, desde la percepción del dolor y el estado de ánimo hasta la memoria. La red de dopamina, en general, proporciona una retroalimentación positiva que refuerza nuestro deseo de buscar actividades placenteras.

Pero hace tres años, Lammel y sus colegas descubrieron una red de dopamina paralela que responde a estímulos desagradables liberando dopamina en diferentes áreas del cerebro que la red de recompensa de dopamina. El descubrimiento de esta naturaleza yin-yang de la dopamina se produjo en un momento en que estaba claro que la dopamina desempeña funciones bastante diferentes en varias áreas del cerebro, ejemplificadas por su función en el movimiento voluntario, que se ve afectado en la enfermedad de Parkinson.

Desde entonces, el equipo de Lammel descubrió que algunas sustancias químicas también estimulan la red negativa de dopamina. Lammel, Liu y Tose observaron de cerca los efectos de la nicotina en el cuerpo precisamente por sus conocidos efectos aversivos en dosis altas y descubrieron que también activa la red.

«Este subcircuito que informamos tuvo un gran impacto en el campo», dijo Lammel. «Por primera vez, identificamos este subcircuito particular del sistema de dopamina que fue activado por estímulos emocionales negativos, como una descarga eléctrica. Ahora, hemos encontrado que un estímulo completamente diferente, un estímulo farmacológico, una droga, activa el mismo sistema. Esto significa que el sistema está especialmente diseñado para ser activado por estímulos aversivos».

Para demostrar esto con la nicotina, Liu y sus colegas infundieron la droga en ratones y midieron la liberación segundo a segundo de dopamina en el cerebro usando una técnica recientemente desarrollada llamada fotometría de fibra basada en dLight. Anteriormente, la dopamina solo podía medirse durante períodos de minutos, lo que oscurecía las respuestas a corto plazo de las neuronas a la dopamina.

Luego usaron antagonistas químicos para inactivar un receptor de nicotina específico llamado alfa-7 en la red de aversión, lo que redujo los efectos de la nicotina aversiva en la actividad neuronal. Los experimentos optogenéticos posteriores eliminaron el comportamiento aversivo.

«En los animales en los que pudimos silenciar esta población de neuronas, en realidad vimos una fuerte preferencia por las dosis altas de nicotina», dijo Liu. «Entonces, al silenciar el circuito, pudimos demostrar con certeza que este era un codificador neuronal muy importante del aspecto conductual de la nicotina en dosis altas».

El único fármaco diseñado para ayudar a dejar la nicotina, la vareniclina, podría funcionar aumentando la aversión a través del receptor alfa-7 y disminuyendo la desensibilización del receptor alfa-4/beta-2, dijo, pero actualmente se desconoce su mecanismo de acción preciso.

Lammel anotó que los medicamentos que bloquean el receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7 podrían no funcionar como tratamiento para la adicción al tabaco o la nicotina porque bloquearían muchas funciones necesarias del receptor. Pero identificar este receptor de nicotina como clave para la aversión de los mamíferos a la nicotina en dosis altas ayudará a los investigadores a desarrollar medicamentos dirigidos para ajustar la respuesta del cuerpo a una dosis típica que un fumador ingiere al encender un cigarrillo.

«Tal vez en el futuro ese será un enfoque para la terapia de adicción a la nicotina, donde usamos tecnologías de edición genética para apuntar selectivamente a estos receptores en circuitos cerebrales específicos y luego sobreexpresar o eliminar receptores», dijo Lammel. «Lo que entregamos aquí es un modelo de un circuito cerebral y un subtipo de receptor de nicotina que es de vital importancia para las propiedades aversivas de la nicotina».