El reloj circadiano en la insuficiencia cardiaca

La interrupción de los ritmos circadianos, que cambian naturalmente en un ciclo de 24 horas, se ha relacionado con la enfermedad cardíaca, pero no está claro cómo conduce a la afección. Un equipo de investigación del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras investigaron la función de la proteína Rev-erbα/β, un componente clave del reloj circadiano, en el desarrollo de enfermedades cardíacas en modelos animales y pacientes humanos.

El equipo informa en el diario. Circulación que Rev-erbα/β en los cardiomiocitos media un ritmo metabólico normal que permite que las células prefieran los lípidos como fuente de energía durante el tiempo de descanso del animal, durante el día para los ratones. La eliminación de Rev-erbα/β interrumpe este ritmo, reduce la capacidad de los cardiomiocitos para usar lípidos en el tiempo de reposo y conduce a una miocardiopatía dilatada progresiva e insuficiencia cardíaca letal.

«Estudiamos cómo el gen Rev-erbα/β influyó en el metabolismo del corazón al eliminarlo específicamente en los cardiomiocitos de ratón», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Zheng Sun, profesor asociado de medicina, sección de endocrinología, diabetes y metabolismo y de biología molecular y celular en Baylor. «La falta del gen resultó en un daño cardíaco progresivo que condujo a una insuficiencia cardíaca».

Para saber cómo Rev-erbα/β mediaba sus efectos, el equipo analizó la expresión de genes y proteínas y un panel integral de metabolitos y lípidos, tanto durante las horas de vigilia como de sueño. Descubrieron que el gen Rev-erbα/β se expresa en gran medida solo durante las horas de sueño y su actividad está asociada con el metabolismo de las grasas y los azúcares.

«El corazón responde de manera diferente a las diferentes fuentes de energía, según la hora del día», explica la coautora de correspondencia, la Dra. Lilei Zhang, profesora asistente de genética molecular y humana y de fisiología molecular y biofísica en Baylor. “En la fase de reposo, que para los humanos es de noche y para los ratones de día, el corazón utiliza los ácidos grasos que se liberan de las grasas como principal fuente de energía. En la fase activa, que es de día para las personas y en «La noche para los ratones, el corazón tiene cierta resistencia a los carbohidratos de la dieta. Descubrimos que sin Rev-erbα/β, los corazones tienen defectos metabólicos que limitan el uso de ácidos grasos en reposo, y hay un uso excesivo de azúcar en la fase activa».

«Sospechábamos que cuando los corazones inactivos Rev-erbα/β no pueden quemar ácidos grasos de manera eficiente en la fase de reposo, entonces no tienen suficiente energía para latir. Esa deficiencia de energía probablemente conduciría a cambios en el corazón que provocarían una miocardiopatía dilatada progresiva , dijo Sun, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan.

Para probar esta hipótesis, los investigadores determinaron si restaurar el defecto en el uso de ácidos grasos mejoraría la condición.

«Sabemos que el uso de ácidos grasos puede controlarse mediante vías metabólicas de detección de lípidos. Presumimos que si alimentábamos a los ratones con Rev-erbα/β con más lípidos, tal vez las vías de detección de lípidos se activarían, anularían el defecto y, en consecuencia, la corazón sería capaz de obtener energía de los lípidos», explicó Sun.

Los investigadores alimentaron a los ratones inactivados con Rev-erbα/β con una de dos dietas ricas en grasas. Una dieta era principalmente alta en grasas. La otra era una dieta rica en grasas y sacarosa, parecida a las dietas humanas que promueven la obesidad y la resistencia a la insulina. «La dieta alta en grasas/alta en sacarosa alivió parcialmente los defectos cardíacos, pero la dieta alta en grasas no lo hizo», dijo Sun.

«Estos hallazgos respaldan que el defecto metabólico que impide que las células cardíacas utilicen los ácidos grasos como combustible está causando la mayoría de las disfunciones cardíacas que observamos en los ratones knockout Rev-erbα/β. Es importante destacar que también mostramos que corregir el defecto metabólico puede ayudar a mejorar la condición», dijo Zhang.

Implicaciones clínicas en la paradoja de la obesidad y la cronoterapia

«Hay tres implicaciones clínicas de este trabajo», dijo Sun. «Primero, analizamos la función del reloj molecular en tejidos cardíacos de pacientes con miocardiopatía dilatada que habían recibido trasplantes de corazón para explorar si la función del reloj estaba asociada con la gravedad de la dilatación cardíaca en humanos. Se tomaron muestras de tejido en diferentes momentos del día y la proporción de la expresión génica de los genes circadianos Rev-erbα/β y Bmal1 se calculó proporcionando un cronotipo. Descubrimos que el cronotipo cardíaco se correlaciona con la gravedad de la dilatación cardíaca».

«La segunda implicación es que la obesidad y la resistencia a la insulina, factores de riesgo clínicos conocidos desde hace mucho tiempo para la insuficiencia cardiaca, pueden ser paradójicamente protectores contra la insuficiencia cardiaca, dentro de un período de tiempo determinado, probablemente al proporcionar ácidos grasos en la fase de reposo», dijo Sun.

Finalmente, los investigadores exploraron la posibilidad de manipular farmacológicamente el metabolismo de los ácidos grasos y el azúcar para mejorar la condición. Descubrieron que si bien los medicamentos pueden ayudar a restaurar las vías metabólicas alteradas, era importante administrar los medicamentos alineados con el ritmo circadiano interno de las vías metabólicas correspondientes. Si los medicamentos se administraron fuera de sincronía con la vía que debían restaurar, el tratamiento no mejoró la condición cardíaca».

Estos hallazgos resaltan la importancia de la cronoterapia, la programación de medicamentos de acuerdo con el ritmo circadiano, no solo en este estudio, sino para muchos otros medicamentos.

«De los 100 medicamentos más recetados en los EE. UU., al menos la mitad de ellos tienen un objetivo que está conectado con un ritmo circadiano», dijo Zhang. «Esto indica que para que estos medicamentos sean efectivos, deben tomarse en un momento específico. Desafortunadamente, no lo son. Queremos enfatizar la importancia de tener en cuenta el ritmo circadiano al programar los medicamentos».