El programa de aprendizaje automático revela los genes responsables de las diferencias específicas del sexo en la progresión de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa compleja con orígenes genéticos y ambientales. Las mujeres experimentan un deterioro cognitivo y atrofia cerebral más rápido que los hombres, mientras que los hombres tienen mayores tasas de mortalidad. Utilizando un nuevo método de aprendizaje automático que desarrollaron llamado «Aprendizaje automático de acción evolutiva (EAML)», los investigadores del Baylor College of Medicine y el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children’s Hospital han descubierto genes específicos del sexo y vías moleculares que contribuyen al desarrollo y progresión de esta condición. El estudio fue publicado en Comunicaciones de la naturaleza.

«Hemos desarrollado un software único de aprendizaje automático que utiliza una métrica predictiva computacional avanzada llamada puntuación de acción evolutiva (EA) como una característica para identificar los factores genéticos que influyen en el riesgo de EA por separado en hombres y mujeres», Dr. Olivier Lichtarge, MD, Ph.D., profesor de bioquímica y biología molecular en el Baylor College of Medicine, dijo. «Este enfoque nos permite explotar una gran cantidad de datos evolutivos de manera eficiente, por lo que ahora podemos sondear con mayor precisión cohortes más pequeñas e identificar genes involucrados en las diferencias específicas del sexo en la EA».

EAML es un enfoque computacional conjunto que incluye nueve algoritmos de aprendizaje automático para analizar el impacto funcional de las variantes de codificación no sinónimas, definidas como mutaciones de ADN que afectan la estructura y función de la proteína resultante, y estima su efecto nocivo en los procesos biológicos utilizando el evolutivo. puntuación de acción (EA).

Lichtarge y su equipo utilizaron EAML para analizar variantes de codificación en 2729 pacientes con EA y 2441 sujetos de control para identificar 98 genes asociados con la EA. Estos incluían varios genes que se sabe que desempeñan un papel importante en la biología de la EA, lo que respalda el valor general de combinar el enfoque de aprendizaje automático con la información evolutiva filogenética incorporada en la EA para identificar genes y vías vinculadas a una enfermedad compleja como la EA. También demostraron que estos genes hacían conexiones funcionales y descubrieron que se expresaban de manera anormal en los cerebros con AD. Las vías específicas involucraron vías mediadas por neuroinflamación y biología microglial y astrocítica, de acuerdo con su posible participación en la fisiopatología de la EA.

Luego, colaboraron con el Dr. Ismael Al-Ramahi, el Dr. Juan Botas y sus equipos en el Centro de Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas y Duncan NRI, para probar los homólogos de los 98 genes candidatos de EAML utilizando dos modelos de EA de mosca de la fruta. Para esto, utilizaron una plataforma de prueba de comportamiento de última generación asistida por robot, que permite pantallas de alto rendimiento. en vivo. Encontraron 36 genes modulados por la degeneración inducida por tau y 29 genes modulados por la neurodegeneración inducida por Aβ42. Estos incluían 9 genes capaces de mejorar la neurodegeneración causada tanto por Tau como por Aβ42, las dos proteínas que se sabe que se acumulan en pacientes con EA. Esto validó fuertemente la participación funcional de los candidatos identificados en la mediación de la neurodegeneración. en vivo y destacó posibles vías terapéuticas que podrían obtenerse al dirigirse a estos genes.

Dado que el objetivo de este estudio era comprender cómo la EA se manifiesta y progresa de manera diferente en hombres y mujeres, luego aplicaron el análisis EAML por separado a hombres y mujeres dentro de esta cohorte. Encontraron 157 genes asociados con AD en hombres y 127 en mujeres. Se encontró que los genes identificados en este estudio separado por sexos estaban más estrechamente conectados con los genes AD GWAS conocidos que los identificados en los estudios de sexos combinados. Estos hallazgos sugieren que el análisis separado por sexo aumenta la sensibilidad para identificar genes asociados con la EA y mejora la capacidad de predicción del riesgo.

Además, descubrieron que ciertas vías biológicas pueden tener un impacto más significativo en el desarrollo de la EA en un sexo que en el otro. Por ejemplo, se descubrió que los candidatos EAML específicos para mujeres estaban involucrados en un módulo relacionado con el control del ciclo celular y el control de calidad del ADN. «Estábamos emocionados de encontrar un grupo de genes que eran neuroprotectores en las mujeres y que estaban vinculados a BRCA1, un gen conocido por su asociación con el cáncer de mama. Estos hallazgos sugieren conexiones biológicas potenciales entre la EA y el cáncer de mama, dos enfermedades que son más frecuentes en las mujeres que en los hombres». dijo el Dr. Ismael Al-Ramahi. Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para el desarrollo de estrategias terapéuticas y en el diseño de ensayos clínicos estratificados por sexo para la EA.

Además, EAML mantuvo su capacidad predictiva con objetivos consistentes y sólidos, incluso cuando el equipo lo probó con tamaños de muestra más pequeños. Incluso con solo 700 muestras, EAML podría recuperar más del 50 % de los candidatos encontrados en todo el conjunto de datos, lo que es significativamente mejor que los algoritmos predictivos que se usan actualmente. Los autores creen que esta capacidad notablemente mejorada permitirá a los investigadores usar conjuntos de datos más pequeños para llegar a predicciones precisas y confiables, allanando el camino para incorporar análisis específicos de sexo a los estudios de asociación de enfermedades y genes que pueden no haber arrojado resultados confiables utilizando métodos conocidos.

«Nuestro éxito en el uso de EAML para encontrar nuevos objetivos para la EA no solo proporciona una nueva perspectiva sobre los factores genéticos que influyen en este trastorno, sino que también subraya la importancia de aplicar sistemáticamente análisis específicos de sexo al estudiar las asociaciones entre enfermedades y genes», dijo el Dr. Juan Botas, profesor del departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor, agregó. «Este enfoque innovador tiene el potencial de revolucionar nuestra comprensión de enfermedades complejas como la EA e impulsar el desarrollo de tratamientos personalizados adaptados a la composición genética de cada individuo».

Otros involucrados en el estudio incluyen a Thomas Bourquard, Kwanghyuk Lee, Minh Pham, Dillon Shapiro, Yashwanth Lagisetty, Shirin Soleimani, Samantha Mota, Kevin Wilhelm, Maryam Samieinasab, Young Won Kim, Eunna Huh, Jennifer Asmussen y Panagiotis Katsonis. Están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en Texas Children’s Hospital, UTHealth McGovern Medical School.