Una firma genética ampliamente utilizada para guiar los tratamientos contra el cáncer puede no funcionar para pacientes con ascendencia africana y asiática, según un nuevo estudio. El hallazgo podría significar que las personas con estos antecedentes están recibiendo una terapia costosa que no los ayudará e incluso podría empeorar su pronóstico, dicen los científicos.
“Es realmente importante que esto se haya demostrado”, dice Aedín Culhane, biólogo computacional del cáncer de la Universidad de Limerick que estudia terapias contra el cáncer pero que no participó en el trabajo.
La secuenciación del ADN tumoral es ahora parte de la atención rutinaria del cáncer. La identificación de mutaciones específicas puede ayudar a los médicos a encontrar el mejor tratamiento. Los ensayos clínicos han demostrado que los tumores con muchas mutaciones, lo que se conoce como carga mutacional tumoral alta (TMB, por sus siglas en inglés), responden bien a los medicamentos conocidos como inhibidores del punto de control inmunitario, que liberan un freno en las células inmunitarias y les permiten atacar los tumores.
Un estudio de 2021 encontró una TMB alta podría predecir si los pacientes responderían bien a un tipo de inhibidor del punto de control inmunitario conocido como pembrolizumab. Unos meses más tarde, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de tumores con TMB alta, que se encuentran en algunos cánceres de pulmón, melanoma y cáncer de cuello uterino.
«Es esencialmente uno de los pocos biomarcadores de pancáncer aprobados por la FDA», dice Alexander Gusev, genetista estadístico del Instituto del Cáncer Dana-Farber que dirigió el nuevo estudio.
Pero, ¿qué determina si un paciente realmente tiene un TMB alto? Los médicos suelen comparar el material genético de un tumor con los genomas de referencia que se encuentran en enormes bases de datos que recopilan el ADN de miles de personas. Pero estas bases de datos no son diversas, dice Gusev. Por ejemplo, gnomAD está compuesto por 56.885 secuencias europeas, pero solo 8128 africanas.
Para averiguar si esta disparidad es importante, Gusev y sus colegas compararon las secuencias tumorales de más de 3600 muestras de cáncer con secuencias de un panel de referencia y con el propio ADN del paciente tomado de células sanas. En comparación con un panel de referencia, los tumores de personas con ascendencia europea mostraron un TMB un 50 % más alto del que realmente tenían, encontraron los investigadores. Para los pacientes que no tenían ascendencia europea, su TMB estimado era más del doble de su TMB realinformó el equipo la semana pasada en Célula cancerosa.
La disparidad fue mayor en pacientes con ascendencia africana y asiática. Si los resultados se mantienen en la clínica, podría significar que los médicos están recetando a estos pacientes un medicamento costoso (cada dosis de pembrolizumab cuesta más de $10,000) que quizás no los ayude, dicen los autores.
Un algoritmo común utilizado para comparar enfermedades y genomas de referencia también generó más falsos positivos entre las personas de ascendencia no europea. Solo el 21 % de los pacientes de ascendencia europea tenían clasificaciones erróneas falsas de TMB alto, en comparación con el 37 % y el 44 % de los pacientes de ascendencia asiática o africana, respectivamente, encontró el equipo.
Para ver las consecuencias reales de la inflación de TMB, los investigadores aplicaron un algoritmo corregido a un grupo más pequeño de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que habían recibido inmunoterapia. Solo los pacientes con ascendencia europea y una verdadera TMB alta sobrevivieron más tiempo. La inmunoterapia no mejoró la supervivencia de los pacientes con ascendencia africana o asiática y una verdadera TMB alta. En algunos tipos de cáncer, los pacientes con ascendencia asiática que recibieron terapia con inhibidores del control inmunitario tenían menos probabilidades de mejorar o sobrevivir.
“No solo están diciendo que a ciertas etnias les irá mal con la inmunoterapia de punto de control”, dice Vamsidhar Velcheti, oncólogo de la Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York que no participó en el estudio. “De hecho, te están diciendo exactamente los mecanismos de por qué ese puede ser el caso”.
La prueba ideal de TMB en estos pacientes, dice Gusev, debe realizarse comparando el ADN tumoral del paciente con su propio ADN normal, no con un panel de referencia.
Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de estos problemas, dice Gusev. “Las personas no europeas ya suelen recibir una atención deficiente”, dice. “Esto solo está exacerbando esos problemas”.
Las investigaciones han demostrado, por ejemplo, que el racismo y la discriminación sistémicos significan Los negros tienen la tasa más alta de mortalidad por cáncery que la detección del cáncer es más baja entre los pacientes que no son blancos.
Menos que El 4 % de los pacientes inscritos en tales ensayos de inhibidores de puntos de control inmunitarios son negros, según una revisión de 2019. Si la población de estudio de los ensayos clínicos de inmunoterapia fuera más diversa, argumenta Velcheti, el problema con el biomarcador en pacientes no europeos podría haberse detectado antes.
Lo mismo es cierto para los genomas humanos de referencia que se utilizan habitualmente para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades genéticas. “Todos ellos continúan subrepresentando la ascendencia no europea”, dice Gusev. «Creo que la gente no aprecia cómo estos sesgos pueden convertirse en cascada en otros biomarcadores que ni siquiera habrías pensado que son relevantes».
