El potencial terapéutico de los agonistas opioides en la leucemia humana

La leucemia, el cáncer de la sangre, es un grupo de neoplasias malignas hematopoyéticas. Muchos tipos de leucemia se asocian con malos resultados. Desafortunadamente, durante las últimas décadas, la terapia de primera línea contra la leucemia ha sido durante mucho tiempo la quimioterapia tradicional con alta citotoxicidad y baja selectividad, como la estrategia «7+3», es decir, una combinación de citarabina y doxorrubicina. Los efectos secundarios de tales quimioterapias intensivas suelen ser graves, especialmente en pacientes mayores. Por lo tanto, es una necesidad urgente comprender los mecanismos de la leucemia y desarrollar una nueva terapia dirigida basada en dicha comprensión.

La modificación del ADN 5-hidroximetilcitosina (5hmC) mediada por translocación diez-once (TET) es un tipo de regulación epigenética que regula la expresión y función génica a través de modificaciones sutiles sin cambiar los códigos genéticos. En los últimos años, la Dra. Jiang Xi de la Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang y sus colegas han realizado esfuerzos continuos en el campo de investigación de la epigenética de la leucemia y han contribuido con una serie de importantes descubrimientos. En sus publicaciones anteriores, revelaron con éxito el papel y los mecanismos reguladores de los genes TET en la leucemia mieloide aguda (LMA).

Recientemente, el grupo de investigación dirigido por el Dr. Jiang publicó un artículo titulado «La señalización del receptor opioide suprime la leucemia a través de las funciones catalíticas y no catalíticas de TET2» en la revista Informes de celda.

En este trabajo, el grupo de Jiang descubrió por primera vez a través de la detección de fármacos que los agonistas de los receptores opioides, especialmente la loperamida (OPA1), un fármaco antidiarreico aprobado por la FDA, suprimían notablemente la viabilidad de las células de AML. A continuación, se verificó el efecto terapéutico de OPA1 en modelos de ratón que representaban diferentes subtipos de AML, así como en un modelo derivado de pacientes (xenotrasplante derivado del paciente o PDX) en el que se trasplantaron células de médula ósea de pacientes con AML a ratones inmunodeficientes (Fig. 1 ).

A través de una integración de RNA-seq de todo el genoma, 5hmC-seq, inmunoprecipitación cromosómica (ChIP)-seq y otros estudios de mecanismos, los investigadores muestran que OPA1 activó la señalización del receptor opioide y reclutó factores de transcripción, por ejemplo, EGR1, para el promotor de TET2. gen y expresión de TET2 regulada al alza. TET2, como factor clave de la modificación epigenética del ADN, funcionó entonces de forma dependiente e independiente de la actividad. Por un lado, medió en la modificación 5hmC de sus genes diana, por ejemplo, TRAF2; por otro lado, reclutó a OGT para sus objetivos compartidos, por ejemplo, DNMT. Por lo tanto, el eje OPA1/señalización opioide/TET2 desempeña un papel importante en la regulación de la expresión de los genes diana y en la curación de la leucemia (fig. 2).

Este trabajo revela el mecanismo regulador de la señalización de opioides en la modificación epigenética mediada por TET, revela el eje regulador opioide-TET2 previamente no apreciado en la leucemia y sugiere el potencial terapéutico de los agonistas opioides, particularmente OPA1, en la leucemia e incluso en otros cánceres con moléculas similares. mecanismos.

Proporcionado por la Universidad de Zhejiang