Un nuevo péptido aumenta el mecanismo natural del cerebro para ayudar a prevenir las convulsiones y proteger las neuronas en modelos de investigación tanto de la enfermedad de Alzheimer como de la epilepsia, informan los científicos.
El péptido A1R-CT desarrollado por los científicos, que se puede administrar a través de un aerosol nasal, es prometedor para controlar la actividad eléctrica descontrolada que es común después de una lesión cerebral traumática, un accidente cerebrovascular y que afecta a más de la mitad de las personas con Alzheimer, dice el Dr. Qin Wang, neurofarmacólogo y director fundador del Programa para el Descubrimiento Terapéutico del Alzheimer en el Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta.
El hecho de que se pueda administrar a través de la nariz indica el potencial del péptido como un nuevo medicamento de rescate de convulsiones, para ayudar a interrumpir, por ejemplo, un grupo de convulsiones, donde las convulsiones incapacitantes ocurren consecutivamente, dice Wang, autor correspondiente. del estudio en la revista Perspectiva de la JCI.
A1R-CT funciona mediante la inhibición de la neurabina, una proteína que ayuda a garantizar que el mecanismo de protección en sí mismo, que reduce la hiperexcitabilidad de las neuronas que interrumpe la comunicación normal y produce convulsiones, no se exceda, dice ella.
El péptido recibió su nombre del receptor protector de adenosina 1 en la superficie de las neuronas, que se activa con la adenosina, una sustancia química producida principalmente en el cerebro por las células gliales que sustentan las neuronas en respuesta a la hiperexcitabilidad.
«Este es un receptor poderoso para luego silenciar las neuronas», dice Wang. También se sabe que esta relación natural y calmante bloquea la actividad eléctrica que puede provocar latidos cardíacos irregulares. De hecho, una forma inyectable de adenosina se usa para tratar una frecuencia cardíaca muy alta.
«Pero el propio receptor A1 tiene que ser regulado porque si se activa demasiado, te quedarás dormido», dice Wang. «Las neuronas intentan asegurarse de que todo esté bajo control y, en la mayoría de nosotros, funciona bastante bien. No nos quedamos dormidos en nuestro escritorio. No tenemos convulsiones», dice, y señala que la cafeína bloquea el receptor A1. .
El Alzheimer a menudo va acompañado de convulsiones porque la acumulación característica de las proteínas amiloide y tau en el cerebro interrumpe la comunicación entre las neuronas, crea un mayor estrés oxidativo y la inflamación resultante, y en respuesta a la dinámica alterada, las neuronas pueden hiperexcitarse, dice. «En la enfermedad de Alzheimer hay tantas cosas que salen mal», dice ella. Las convulsiones pueden preceder al deterioro cognitivo en el Alzheimer y definitivamente contribuir a él, dice Wang.
La activación del receptor A1 por la adenosina en este tipo de escenario hiperactivo hace que parezca un objetivo de tratamiento lógico para las convulsiones. Pero el hecho de que sea tan omnipresente en todo el cuerpo, incluso en el corazón, los pulmones y los riñones, hace probables los posibles efectos secundarios extensos.
Volviendo al deseo de homeostasis de las neuronas, Wang y sus colegas fueron quienes descubrieron que la proteína neurabina, que parece estar principalmente presente en el cerebro, proporciona ese equilibrio para prevenir la hiperactividad del receptor A1.
El hecho de que la neurabina se encuentre principalmente en el cerebro significa que alterar su actividad no debería tener el impacto potencial en todo el cuerpo de alterar directamente la actividad del receptor A1, dice Wang.
«Neurabin es un freno, por lo que no hace demasiado», dice Wang. «Pero ahora tenemos que eliminarlo para liberar el poder de A1».
Por lo tanto, se pusieron a trabajar en el desarrollo del péptido que, en cambio, podría interferir con el receptor A1 y la interacción de la neurabina y, por lo tanto, permitir más del beneficio protector natural que reduce las convulsiones.
La activación del receptor A1 reduce el estado excitado de las neuronas mediante la modulación de los canales iónicos (proteínas en la membrana celular que permiten el paso a través de la célula de otras proteínas) que ayudan a generar señales eléctricas. Un resultado es la llamada hiperpolarización, lo que significa que es menos probable que la neurona emita una señal eléctrica. «Cuanto más polarizadas están las neuronas, más difícil les resulta excitarse», dice Wang.
La activación del receptor A1 también disminuye la liberación de glutamato, un neurotransmisor producido por las neuronas que las excita. También proporciona un beneficio adicional a las neuronas al brindar cierta protección contra el suministro inadecuado de oxígeno y sangre, lo que puede ocurrir en el caso de una lesión. Los científicos han notado una reducción dramática en la muerte de neuronas en su modelo de Alzheimer, por ejemplo, con el uso de su péptido.
Ahora han demostrado que la inhibición de la neurabina, ya sea reduciéndola directamente o con su péptido, permite una mayor acción de A1C para reducir la actividad eléctrica excesiva en el cerebro. Han demostrado que el péptido es eficaz tanto en un modelo de ratón con convulsiones graves como en un modelo de ratón con Alzheimer. Y es efectivo cuando se inyecta directamente en el cerebro o mediante un aerosol nasal.
Los científicos optaron por observar la administración de aerosoles nasales para explorar completamente el beneficio clínico potencial del péptido. Encontraron una respuesta robusta similar tanto en el modelo de convulsiones como en el de Alzheimer.
Mirando más a fondo el impacto de enfocarse en la neurabina, encontraron que los ratones con una deficiencia de neurabina tenían convulsiones significativamente más cortas y menos graves y todos sobrevivieron. Aquellos con los niveles normales de neurabina intactos experimentaron convulsiones que duraron hasta 30 minutos y aproximadamente el 10% de los ratones murieron poco después. El bloqueo del receptor A1 provocó convulsiones más graves en los ratones con deficiencia de neurabina y aumentó la tasa de mortalidad a más del 50 %.
Los próximos pasos incluyen la exploración adicional de las dosis ideales y los tiempos de administración para condiciones específicas para las que se puede usar el péptido.
El equipo científico también continúa modificando el péptido para garantizar que funcione de manera óptima y está buscando los fondos necesarios para continuar con los ensayos clínicos.
Wang, una becaria eminente de Georgia Research Alliance, llegó a MCG en abril de 2021 desde la Universidad de Alabama en Birmingham, donde comenzó los estudios sobre el desarrollo de péptidos y receptores A1. Continúa colaborando extensamente con sus colegas de la UAB en los estudios que son coautores del nuevo artículo. La primera autora, la Dra. Shalini Saggu, ahora también es miembro de la facultad en el Departamento de Neurociencia y Medicina Regenerativa de MCG.
Los ataques epilépticos son comunes después de una lesión cerebral traumática; un accidente cerebrovascular, que se considera una lesión cerebral adquirida; y con enfermedades neurodegenerativas crónicas incluyendo el Alzheimer.
Hasta el 64% de los aproximadamente 50 millones de personas con alzhéimer experimentan convulsiones, escriben los científicos. Los pacientes pueden experimentar convulsiones tónico-clónicas generalizadas, en las que se caen, tiemblan y dejan de responder. Además, las convulsiones de inicio focal, que tienden a ser más cortas y pueden incluir movimientos repetitivos de los brazos o las piernas, relamerse los labios y masticar.
Las convulsiones no se controlan en aproximadamente el 40% de las personas, lo que indica una necesidad urgente de nuevas terapias, escriben los científicos, y las terapias actuales tienden a ser menos efectivas en personas con Alzheimer. Si no se controlan, las convulsiones pueden producir daño cerebral y deterioro cognitivo.
La adenosina también es un bloque de construcción de nuestro ADN y un componente del combustible celular ATP.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud.
