El papel protector de una proteína mitocondrial ofrece una nueva esperanza para la enfermedad de dientes de marie

Investigadores de Colonia, Bochum, Padova y Angers han descubierto una nueva conexión entre la función mitocondrial, el control de la calidad de las proteínas y la salud celular, cuya falla podría ser la principal causa de la enfermedad neurológica actualmente incurable-Marie-Tooth (CMT).

El estudio dirigido por Mafalda Escobar en el Instituto de Genética de la Universidad de Colonia, Cecad Cluster of Excellence in Research y Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), descubrió una función inesperada de la mitofusina 2 de proteínas (MFN2) en Mitocondria. Podría tener implicaciones de largo alcance para el tratamiento de CMT y condiciones similares.

El trabajo, «Mitofusin 2 muestra funciones independientes de la fusión en la vigilancia de la proteostasis», es publicado en Comunicaciones de la naturaleza.

Las mitocondrias son mejor conocidas como los productores de energía de la célula, pero también regulan el metabolismo, la expresión génica y la supervivencia celular, todo esencial para el envejecimiento saludable. MFN2 ha sido reconocido durante mucho tiempo por su papel en la fusión mitocondrial.

Los investigadores ahora descubrieron una función adicional e inesperada de MFN2 en el mantenimiento de la calidad de las proteínas dentro de las células. El equipo descubrió que MFN2 interactúa con el proteasoma y las chaperonas, sistemas celulares que evitan que las proteínas recién producidas formen agregados tóxicos, lo que puede conducir a la neurodegeneración.

Inesperadamente, MFN2 comparte esta función protectora. Un análisis posterior de las células de la piel de pacientes con CMT confirmó que cuando MFN2 está mutado, esta nueva función se pierde, lo que lleva a un aglomeración dañina de proteínas. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades para tratar enfermedades como CMT.

«Aunque MFN2 es un gen causal principal en el dedo de Charcot-Marie, la mayoría de los otros genes vinculados a la enfermedad no codifican proteínas mitocondriales. Esto hace que sea menos sorprendente que la conexión de MFN2 con CMT sea independiente de su función primaria en la dinámica mitocondrial», explicó. Mariana Joaquim, una de los primeros autores.

Para comprender el papel único de MFN2, los investigadores lo compararon con su contraparte estrechamente relacionada, MFN1. Si bien se sabe que cientos de mutaciones en MFN2 causan CMT, MFN1 no se ha relacionado con la enfermedad. Al generar líneas celulares humanas que carecen de MFN1 o MFN2, encontraron que solo MFN2 interactúa con el proteasoma y previene la acumulación de proteínas nocivas. Esto destaca el papel especializado de MFN2 en la salud celular.

Los autores utilizaron una combinación de proteómica de última generación, microscopía y técnicas de bioquímica, principalmente gracias a las instalaciones en CECAD, gracias al apoyo de CMMC y en gran medida beneficiándose de las comunidades de investigación de mitocondrias y proteostasis en Cologne.

Investigadores de doctorado de la Colonia Graduate School of Envey Research (CGA) participaron en el descubrimiento. La CGA es una empresa conjunta de CECAD, University Hospital Colonia, el Instituto Max Planck para la Biología del Envejecimiento y el Instituto Max Planck para la Investigación del Metabolismo.

La investigadora doctoral Maria-Bianca Bulimaga compartió su entusiasmo por los resultados: «Ver estos agregados en las células de los pacientes con CMT fue una verdadera revelación para mí. Reforzó cómo las mitocondrias están profundamente involucradas en el equilibrio de la síntesis y degradación de proteínas. Es algo que soy algo que soy ansioso por explorar más «.

«El estudio sugiere que la función de MFN2 en el control de la calidad de las proteínas también podría ser relevante para enfermedades como la obesidad, donde el estrés celular y el plegamiento mal de proteínas juegan un papel importante», dijo Tânia Simões, otra autora en el estudio.

Selver Altin, un ex estudiante de doctorado, dijo: «Es inmensamente gratificante ver los resultados de este trabajo, que ayudé a iniciar durante mi trabajo de doctorado».

Según los investigadores, este descubrimiento es un paso clave para descubrir cómo las mitocondrias contribuyen a la salud celular. El equipo ahora ve el potencial de nuevos enfoques terapéuticos.

«Al comprender cómo MFN2 interactúa con la maquinaria celular que mantiene la salud de las proteínas, podemos desarrollar tratamientos que eviten la agregación de proteínas nocivas y protejan la función neuronal en CMT y quizás en otras enfermedades neurodegenerativas. Estamos muy agradecidos por los muchos patrocinadores de nuestro estudio. , incluida la Fundación de Investigación alemana (DFG), así como la Fritz Thyssen, Boehringer Ingelheim y Bayer Foundations «, agregó Escobar.