El nuevo tratamiento de Huntington previene la agregación de proteínas

Científicos de las universidades Northwestern y Case Western Reserve han desarrollado la primera terapia basada en polímeros para la enfermedad de Huntington, una enfermedad debilitante e incurable que provoca la degradación de las células nerviosas en el cerebro.

Los pacientes con enfermedad de Huntington tienen una mutación genética que hace que las proteínas se pleguen mal y se agrupen en el cerebro. Estos cúmulos interfieren con la función celular y eventualmente conducen a la muerte celular. A medida que avanza la enfermedad, los pacientes pierden la capacidad de hablar, caminar, tragar y concentrarse. La mayoría de los pacientes mueren entre 10 y 20 años después de la aparición de los primeros síntomas.

El nuevo tratamiento aprovecha los polímeros de cepillo de péptidos, que actúan como un escudo para evitar que las proteínas se unan entre sí. En estudios en ratones, el tratamiento rescató con éxito neuronas para revertir los síntomas. Los ratones tratados tampoco experimentaron efectos secundarios significativos, lo que confirma que la terapia no es tóxica y es bien tolerada.

Aunque el tratamiento necesita más pruebas, los investigadores imaginan que algún día podría administrarse como una inyección semanal para retrasar la aparición de la enfermedad o reducir los síntomas en pacientes con la mutación genética.

El estudio fue publicado el 1 de noviembre, en la revista Avances científicos.

«La enfermedad de Huntington es una enfermedad horrible e insidiosa», dijo Nathan Gianneschi de Northwestern, quien dirigió el desarrollo terapéutico del polímero.

«Si tienes esta mutación genética, contraerás la enfermedad de Huntington. Es inevitable; no hay salida. No existe un tratamiento real para detener o revertir la enfermedad, y no hay cura. Estos pacientes realmente necesitan ayuda. Así que comenzamos «Estamos pensando en una nueva forma de abordar esta enfermedad. Las proteínas mal plegadas interactúan y se agregan. Hemos desarrollado un polímero que puede combatir esas interacciones».

Gianneschi es profesor de Química Jacob y Rosaline Cohn en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg de Northwestern y profesor de ciencia e ingeniería de materiales e ingeniería biomédica en la Facultad de Ingeniería McCormick de Northwestern, así como de Farmacología en la Facultad de Medicina Feinberg.

También es miembro del Instituto Internacional de Nanotecnología. Gianneschi codirigió el estudio con Xin Qi, profesora Jeanette M. y Joseph S. Silber de Ciencias del Cerebro y codirector del Centro de Investigación y Terapéutica Mitocondrial de la Universidad Case Western Reserve.

Péptido prometedor

El nuevo estudio se basa en trabajos anteriores del laboratorio de Qi en Case Western Reserve. En 2016, Qi y su equipo identificaron una proteína (proteína que contiene valosina o VCP) que se une de manera anormal a la proteína Huntington mutante, provocando agregados de proteínas.

Estos agregados se acumulan dentro de las mitocondrias de una célula, un orgánulo que genera la energía necesaria para impulsar las reacciones bioquímicas de una célula. Sin mitocondrias funcionales, las células se vuelven disfuncionales y luego se autodestruyen.

Como parte de ese estudio, Qi también descubrió un péptido natural que interrumpe la interacción entre el VCP y la proteína Huntington mutante. En las células expuestas al péptido, tanto la VCP como la proteína Huntington mutante se unieron al péptido, en lugar de entre sí.

«El equipo de Qi identificó un péptido que proviene de la propia proteína mutante y básicamente controla la interfaz proteína-proteína», dijo Gianneschi. «Ese péptido inhibió la muerte mitocondrial, por lo que resultó prometedor».

Separar proteínas como si fuera velcro

Pero el péptido, por sí solo, enfrentaba varias limitaciones. Debido a que las enzimas los descomponen fácilmente, los péptidos tienen una vida útil corta en el cuerpo y, a menudo, tienen dificultades para ingresar de manera efectiva a las células. Para que el péptido inhiba la enfermedad de Huntington, debe cruzar la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes para evitar la agregación de proteínas a gran escala.

«El péptido tiene una huella muy pequeña con respecto a las interfaces de las proteínas», dijo Gianneschi.

«Las proteínas se adhieren entre sí como si fueran velcro. En esta analogía, una proteína tiene ganchos y la otra tiene bucles. El péptido, por sí solo, es como tratar de deshacer un parche de velcro separando un gancho y un bucle a la vez. . Para cuando llegas al final del parche, la parte superior ya se ha vuelto a unir y se ha vuelto a sellar. Necesitábamos algo lo suficientemente grande como para alterar toda la interfaz».

Para superar estos obstáculos, Gianneschi y su equipo desarrollaron un polímero biocompatible que muestra múltiples copias del péptido activo. La nueva estructura tiene una columna vertebral de polímero con péptidos unidos como ramas. La estructura no sólo protege a los péptidos de las enzimas destructivas, sino que también les ayuda a cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en las células.

Resultados experimentales

En experimentos de laboratorio, Gianneschi y su equipo inyectaron el polímero similar a una proteína en un modelo de ratón con enfermedad de Huntington. Los polímeros permanecieron en el cuerpo 2.000 veces más que los péptidos tradicionales.

En exámenes bioquímicos y neuropatológicos, los investigadores encontraron que el tratamiento impedía la fragmentación mitocondrial para preservar la salud de las células cerebrales. Según Gianneschi, los ratones con la enfermedad de Huntington también vivieron más y se comportaron más como ratones normales.

«En un estudio, los ratones fueron examinados en una prueba de campo abierto», dijo Gianneschi.

«En los animales con enfermedad de Huntington, a medida que avanza la enfermedad, se quedan en los bordes de la caja. Mientras que los animales normales cruzan de un lado a otro para explorar el espacio. Los animales tratados con la enfermedad de Huntington empezaron a hacer lo mismo. Es bastante convincente cuando «Ves que los animales se comportan de manera más normal de lo que lo harían de otra manera».

A continuación, Gianneschi seguirá optimizando el polímero y planea explorar su uso en otras enfermedades neurodegenerativas.

«A mi amigo de la infancia le diagnosticaron Huntington cuando tenía 18 años mediante una prueba genética», dijo Gianneschi. «Ahora está en un centro de vida asistida porque necesita atención las 24 horas del día y a tiempo completo. Sigo muy motivado, tanto personal como científicamente, para seguir recorriendo el camino».