El nuevo régimen de tratamiento parece bien tolerado y es beneficioso para los niños con tumores cerebrales recidivantes

El primer estudio en humanos de una nueva inmunoterapia que bloquea una enzima natural que los tumores requisan para su protección fue bien tolerado por los niños con tumores cerebrales recidivantes y permitió a muchos tener meses inesperados de una vida más normal, dicen los investigadores.

«En general, nuestros hijos estaban fuera del hospital y realizaban sus actividades diarias. Estaban en la escuela, teníamos adultos jóvenes que estaban en la universidad viviendo solos en un dormitorio, tomando sus medicamentos por su cuenta y viniendo a vernos. una vez al mes», dice Theodore S. Johnson, MD/Ph.D., hematólogo/oncólogo pediátrico y codirector del Programa de inmunoterapia pediátrica del Children’s Hospital of Georgia y el Georgia Cancer Center.

El ensayo de fase 1 de indoximod más quimioterapia y/o radioterapia, iniciado en 2015 en el CHOG y el Children’s Hospital of Atlanta. Los investigadores inscribieron a 81 niños de 3 a 21 años de todo el país con todo tipo de tumores cerebrales que habían recaído o nunca se habían resuelto, lo que se denomina progresión. Aproximadamente a la mitad del ensayo, los investigadores agregaron niños recién diagnosticados con un glioma pontino intrínseco difuso agresivo poco frecuente, o DIPG, que no se puede tratar quirúrgicamente y para el cual actualmente no existe un tratamiento que se considere curativo.

Johnson presentó un análisis de la seguridad, la tolerabilidad y los resultados a cinco años del ensayo de fase 1 durante la reunión anual de la Academia Estadounidense de Neurología del 22 al 27 de abril en Boston.

El indoximod inhibe la IDO, o indoleamina 2,3 dioxigenasa, una enzima que tanto los fetos como los tumores cerebrales utilizan para esconderse del sistema inmunitario. El inhibidor de IDO ayuda a evitar que el tumor use IDO para suprimir la respuesta natural del sistema inmunológico a un invasor como un tumor. Johnson señala que los inhibidores de IDO no funcionan solos, sino que, como en el ensayo, en combinación con quimioterapia, radiación o terapia dirigida, que se dirigen a los mecanismos moleculares que utilizan los tumores para crecer.

Evaluar la seguridad y la dosis óptima de indoximod fue el criterio principal de valoración de este y otros ensayos de fase 1, señala Johnson. un seguimiento ensayo de fase 2 con un enfoque en la eficacia y financiado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer ya está en marcha una vez más en CHOG y CHOA, así como en el Hospital Infantil de Cincinnati y el Instituto del Cáncer Dana Farber en Boston.

Si bien la mayoría de los niños en el ensayo de fase 1 experimentaron algunos efectos secundarios como vómitos y anemia, la mayoría de los efectos secundarios fueron leves; los efectos secundarios más graves, incluidos el paro cardíaco y el accidente cerebrovascular, se atribuyeron directamente a la progresión del tumor cerebral, informan Johnson y sus colegas.

Abordaron el estudio pensando en la calidad de vida de los niños. «Estructuramos el tratamiento para que la quimioterapia no fuera muy intensiva, y todo es quimioterapia oral», dice Johnson. «No es la misma intensidad que esos regímenes intravenosos de dosis altas que provocan muchos efectos secundarios graves y recuentos sanguíneos muy bajos que hacen que necesite transfusiones, lo hacen susceptible a infecciones y lo internan en el hospital por infecciones y otras cosas».

Varios de los pacientes jóvenes de la primera fase del ensayo ya estaban tomando temozolomida, un fármaco de quimioterapia comúnmente recetado para los tumores cerebrales, y sus tumores estaban progresando. Pero agregar el inhibidor de IDO a su régimen creó un tratamiento completamente nuevo, dice Johnson.

«Ayuda a que el sistema inmunitario entre en juego. Una combinación parece ser mejor porque se ataca el tumor con medicamentos con diferentes mecanismos de acción», dice Johnson, un enfoque común en el tratamiento del cáncer actual. «Y, por supuesto, la idea de la terapia con inhibidores de IDO es que esperamos desencadenar una respuesta inmunitaria más poderosa».

Los investigadores todavía están analizando y planeando publicar los hallazgos de laboratorio sobre la respuesta inmune general del régimen de tratamiento. Las pruebas inmunitarias detalladas y de alto rendimiento en los pacientes DIPG indicaron un marcado aumento en la actividad de las células inmunitarias llamadas células T, impulsores clave de la respuesta inmunitaria, después de comenzar el tratamiento que incluía la terapia basada en inhibidores de IDO.

La mediana de supervivencia en el ensayo fue de 13,6 meses, mientras que la mediana de supervivencia de los niños en recaída con los tipos de tumores cerebrales incluidos en el estudio es de unos seis meses, según la literatura más reciente. Un puñado de pacientes del estudio todavía están vivos cinco años después del estudio, dice Johnson, y uno todavía está en terapia.

Los niños con DIPG tuvieron una mediana de supervivencia de 14,4 meses, dice Johnson. La mayoría de los niños con DIPG se diagnostican antes de los 7 años y viven entre 9 y 11 meses después del diagnóstico. Debido al pequeño número de niños con DIPG incluidos, los resultados no se pudieron considerar estadísticamente significativos, lo que significa que no se pudo establecer una correlación clara entre el tratamiento y el tiempo de supervivencia para los pacientes con DIPG.

«Los patrones de respuesta de los participantes del estudio variaron desde tumores que crecían implacablemente con algunos niños que ni siquiera recibían el segundo ciclo de tratamiento hasta niños que inmediatamente tenían un tumor que se encogía y que no había desaparecido durante un período de tiempo», dice Johnson. Señala que solo estabilizar uno de estos tumores es significativo porque un tumor en crecimiento en el cerebro quiere seguir creciendo, lo que puede causar estragos en su sistema neurológico, robando funciones fundamentales como la capacidad de caminar, hablar y tragar. Algunos pacientes del estudio recuperaron estas habilidades básicas con el tiempo.

Para este ensayo, los investigadores no trazaron líneas estrictas sobre cuándo debería detenerse el tratamiento. Los niños continuaron con su tratamiento mientras fue beneficioso y mientras sus síntomas lo permitieron. Algunos niños, por ejemplo, finalmente perdieron la capacidad de tragar, que era esencial para tomar la píldora. Esos síntomas del tipo de etapa tardía indican que el tumor está ejerciendo presión sobre partes importantes del cerebro, lo que hace que cualquier tratamiento sea problemático, dice. Pero, en general, la mediana de supervivencia fue mejor de lo que se esperaría para los tumores recidivantes en etapa tardía, reitera.

El estudio también tenía la flexibilidad de cambiar los medicamentos de quimioterapia cuando fuera necesario si el tumor se había vuelto resistente, lo que se denomina manejo adaptativo, y esto permitió que los pacientes continuaran con la inmunoterapia. Hicieron que 18 pacientes cambiaran a un régimen de quimioterapia alternativo más indoximod y la mediana de supervivencia general para ese grupo fue de 34,7 meses.

«Cambiar la quimioterapia claramente tuvo un impacto en ese grupo, pero debe estudiarse con más detalle», dice Johnson, con más pacientes con el mismo tipo de tumor, un objetivo del estudio de fase 2 que está en marcha, para asegurarse de que no solo sucede que hay pacientes que eran particularmente sensibles al segundo régimen de quimioterapia.

El cáncer también puede volverse resistente a la inmunoterapia, razón por la cual los investigadores comenzaron a buscar otra inmunoterapia con una vía de acción diferente a la del indoximod. Eso condujo a una nueva ensayo de fase 1, que combina indoximod con un segundo fármaco de inmunoterapia ibrutinib más quimioterapia. «Creemos que magnificará los efectos inmunológicos de forma sinérgica», dice Johnson.

La radiación paliativa, la cirugía o el corticosteroide dexametasona, que puede usarse para tratar la acumulación de líquido en el cerebro, también se permitieron según las necesidades de los pacientes.

En general, el ensayo de fase 1 fue «absolutamente» un éxito, dice Johnson, y señala que aunque los ensayos pediátricos de fase 1 suelen ser difíciles de reclutar porque pudieron inscribir a su objetivo de 81 niños en tres años. Además, la gran mayoría de los ensayos de fase 1 no tienen hallazgos suficientes para respaldar el paso a la fase 2.

«El ensayo de fase 1 cumplió sus objetivos de administrar el tratamiento de manera segura, demostrando que el tratamiento en combinación con quimioterapia y radiación es factible y determinando la mejor dosis segura de indoximod para ambas combinaciones», dice Johnson.

David Munn, MD, colega de Johnson y codirector del Programa de Inmunoterapia Pediátrica, formó parte del equipo que informó en 1998 en la revista Ciencia que la placenta expresa IDO para ayudar a proteger al feto, que tiene ADN de ambos padres, de la respuesta inmunitaria de la madre. Más tarde, los investigadores de MCG descubrirían que los tumores también inducen IDO, probablemente del propio sistema inmunitario, que produce la enzima como parte de un control y equilibrio natural.

Los tumores cerebrales son los tumores más comunes en los niños y la leucemia el cáncer más común, según la Sociedad Estadounidense del Cáncer.

Otros tipos de tumores en el ensayo de fase 1 incluyeron ependimoma, un tumor que comienza en las células que recubren el pasaje del líquido cefalorraquídeo en el cerebro y la médula espinal; meduloblastoma, que tiende a comenzar en la base del cerebro y extenderse a otras áreas del cerebro y la médula espinal; y glioblastoma, un tumor de rápido crecimiento que se desarrolla en las células cerebrales que sostienen las neuronas.