«Metabolismo» describe los cambios químicos del cuerpo que crean los materiales necesarios para el crecimiento y la salud en general. Los metabolitos son las sustancias que se fabrican y utilizan durante estos procesos metabólicos o, como indica un nuevo descubrimiento de Scripps Research y su brazo de desarrollo de fármacos, Calibr, también podrían ser moléculas potentes para tratar enfermedades graves.
En un estudio de Metabolitos publicado en agosto de 2022, los investigadores utilizaron nuevas tecnologías de descubrimiento de fármacos para descubrir un metabolito que convierte las células de grasa blanca (grasa «mala») en células de grasa marrón (grasa «buena»). Este descubrimiento ofrece una forma potencial de abordar condiciones metabólicas como la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. Aún más, habla de la promesa de usar este método creativo de descubrimiento de fármacos para identificar innumerables otras terapias potenciales.
«La razón por la que muchos tipos de moléculas no salen al mercado es por su toxicidad», dice el coautor principal Gary Siuzdak, PhD, director principal del Centro Scripps de Metabolómica y profesor de Química, Biología Molecular y Computacional en Scripps Research. . «Con nuestra tecnología, podemos extraer metabolitos endógenos, es decir, los que el cuerpo produce por sí mismo, que pueden tener el mismo impacto que un fármaco con menos efectos secundarios. El potencial de este enfoque incluso se evidencia en la FDA aprobación reciente de Relyvrio, la combinación de dos metabolitos endógenos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)».
Las enfermedades metabólicas a menudo son causadas por un desequilibrio en la homeostasis energética, en otras palabras, cuando el cuerpo absorbe más energía de la que gasta. Esta es la razón por la cual ciertos enfoques terapéuticos se han centrado en convertir las células grasas blancas (conocidas como adipocitos) en células grasas marrones. Los adipocitos blancos almacenan el exceso de energía y eventualmente pueden provocar enfermedades metabólicas como la obesidad, mientras que los adipocitos marrones disuelven esta energía almacenada en calor, lo que finalmente aumenta el gasto de energía del cuerpo y ayuda a restablecer el equilibrio.
Para descubrir una terapia que pudiera estimular la producción de adipocitos marrones, los investigadores buscaron en la colección de reutilización de medicamentos ReFRAME de Calibr, una biblioteca de 14 000 compuestos de medicamentos conocidos que han sido aprobados por la FDA para otras enfermedades o que han sido ampliamente probados para seguridad humana. . Mediante la detección de alto rendimiento, un método automatizado de descubrimiento de fármacos para buscar en grandes conjuntos de información, los científicos escanearon ReFRAME en busca de un fármaco con estas capacidades específicas.
Así descubrieron el zafirlukast, un fármaco aprobado por la FDA que se usa para tratar el asma. A través de una serie de experimentos de cultivo celular, descubrieron que el zafirlukast podía convertir las células precursoras de adipocitos (conocidas como preadipocitos) en adipocitos predominantemente marrones, así como convertir los adipocitos blancos en adipocitos marrones.
Si bien es un hallazgo alentador, el zafirlukast es tóxico cuando se administra en dosis más altas, y no estaba del todo claro cómo el zafirlukast estaba convirtiendo las células grasas. Fue entonces cuando los investigadores se asociaron con Siuzdak y su equipo de expertos en metabolitos.
«Necesitábamos usar herramientas adicionales para descomponer los productos químicos en el mecanismo de zafirlukast», dice Kristen Johnson, PhD, coautora principal del artículo y directora de Investigación de Descubrimiento de Drogas Traslacionales en Calibr. «Dicho de otro modo, ¿podríamos encontrar un metabolito que proporcionara el mismo efecto funcional que el zafirlukast, pero sin los efectos secundarios?»
Siuzdak y su equipo diseñaron un novedoso conjunto de experimentos, conocido como cribado de metabolómica de actividad iniciada por fármacos (DIAM), para ayudar a responder a la pregunta de Johnson. DIAM utiliza tecnologías como la cromatografía líquida (una herramienta que separa los componentes de una mezcla) y la espectrometría de masas (una técnica analítica que separa las partículas por peso y carga) para combinar miles de moléculas e identificar metabolitos específicos. En este caso, los investigadores estaban buscando en el tejido adiposo metabolitos que pudieran conducir a la producción de células de adipocitos marrones.
Después de reducir 30 000 características metabólicas a solo 17 metabolitos, encontraron miristoilglicina, un metabolito endógeno que impulsó la creación de adipocitos marrones, sin dañar la célula. De las miles de características metabólicas medidas en el análisis, solo la miristoilglicina tenía esta característica especial, incluso entre metabolitos estructuralmente casi idénticos.
«La identificación de miristoilglicina entre las miles de otras moléculas habla del poder del enfoque de Siuzdak y estas tecnologías», agrega Johnson. «Nuestros hallazgos ilustran lo que sucede cuando un equipo de química analítica y un grupo de descubrimiento de fármacos colaboran estrechamente».
Además de Siuzdak y Johnson, los autores del estudio, «La metabolómica de la actividad iniciada por fármacos identifica la miristoilglicina como un metabolito endógeno potente para la diferenciación de la grasa parda humana» incluyen a Carolos Guijas, J. Rafael Montenegro-Burke, Xavier Domingo-Almenara, Bernard P. Kok y Enrique Saez de Scripps Research;y Andrew To, Zaida Alipio-Gloria y Nicole H. Alvarez de Calibr.
Esta investigación fue parcialmente financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Modelo Piloto de Créditos en la Nube de los NIH.
