No existe cura para el lupus, una enfermedad que hace que el sistema inmunológico del cuerpo se ataque a sí mismo. Pero los investigadores ahora están más cerca de una explicación genética para la desconcertante condición, gracias al genoma de un niño con una rara forma hereditaria de la enfermedad.
un nuevo estudio dedos un gen llamado TLR7 que ayuda a combatir los virus; cuando está hiperactivo, desencadena el sistema inmunológico en los órganos y tejidos del cuerpo. Aunque TLR7 no es el único gen implicado en el lupus, apuntar a su actividad o proteína podría ayudar a muchos pacientes. “TLR7 es probable que sea un eje central, si no la vía de señalización central en el lupus”, dice Carola Vinuesa, inmunogenetista del Instituto Francis Crick que dirigió el trabajo, publicado hoy en Naturaleza.
“Es un gran trabajo”, dice Betty Tsao de la Universidad Médica de Carolina del Sur, quien estudia la genética del lupus pero no participó en la investigación.
Al menos 200 000 personas en los Estados Unidos tienen lupus eritematoso sistémico (LES), la forma más común de la enfermedad autoinmune. Los pacientes pueden desarrollar erupciones en la piel, dolor en las articulaciones, fatiga, coágulos de sangre, insuficiencia renal, enfermedades cardíacas y problemas psiquiátricos. Se cree que el lupus involucra tanto la genética, es hereditario, como los desencadenantes ambientales. Los pacientes suelen recibir medicamentos inmunosupresores, pero estos pueden hacerlos vulnerables a las infecciones.
En 2016, Vinuesa, entonces en la Universidad Nacional de Australia, y sus colaboradores se encontraron con una niña española de 7 años llamada Gabriela que tenía síntomas de LES, que es inusual en los niños. La secuenciación del genoma de Gabriela reveló un cambio de una sola base en el gen para TLR7, que codifica una proteína detectora de patógenos llamada receptor tipo toll 7 en la superficie de múltiples tipos de células inmunitarias, incluidas las células B productoras de anticuerpos. UN TLR7 La mutación nunca antes había estado implicada en el lupus, pero los investigadores encontraron posteriormente varios otros pacientes con lupus con mutaciones similares. Ratones a los que se les editó el gen para portar el de Gabriela TLR7 mutación desarrolló síntomas de lupus como plaquetas bajas y daño renal.
El trabajo de la proteína TLR7 es detectar virus de ARN. Cuando se activa el receptor, las células que lo portan producen sustancias bioquímicas llamadas interferones que bloquean la replicación del virus en otras células infectadas; TLR7 también le dice a las células B que produzcan anticuerpos contra el virus. (Personas que carecen de un funcionamiento TLR7 son propensos a la COVID-19 grave del SARS-CoV-2, un virus de ARN).
pero la de gabriela TLR7 La mutación hace que el receptor que codifica sea mucho más sensible, descubrió el equipo de Vinuesa. Los estudios de los ratones editados genéticamente mostraron que su proteína TLR7 está activada simplemente al encontrar la molécula guanosina, que está presente en el ADN y el ARN de las células humanas sanas, informa hoy su equipo. “Básicamente, cualquier componente de ácido nucleico activa una señal”, dice Vinuesa.
La sobreproducción resultante de interferón conduce a un ataque inmunitario a las células normales. Pero un efecto aún más importante fue que la proteína TLR7 mutante promueve la supervivencia de las células B que reconocen las proteínas de las células normales, lo que conduce a la producción de anticuerpos autorreactivos contra esas proteínas que dañan los tejidos humanos. Normalmente, esas células B traicioneras son eliminadas por el sistema inmunitario.
Los investigadores ya conocían ratones con copias adicionales de TLR7 desarrollan un trastorno similar al lupus leve, y que los pacientes con lupus a menudo portan mutaciones cerca del gen que alteran levemente su actividad. Pero “esta es la prueba definitiva” de TLR7El papel de Vinuesa, dice Vinuesa. Porque el TLR7 La vía a menudo está sobreactivada en personas con lupus, incluso si no tienen mutaciones en el gen, su equipo cree que bloquear esta vía con medicamentos, ya sea que se dirijan al receptor o a las señales posteriores, «es una estrategia terapéutica razonable».
un papel para TLR7 también ayuda a explicar por qué la mayoría de las personas con lupus son mujeres: el gen está en el cromosoma X en una sección donde, a diferencia de la mayoría de los genes, a menudo se expresan ambas copias de un gen. Los hombres, con su par de cromosomas X e Y, tienen solo una copia, por lo que producen menos receptor inmunitario en general, incluso si portan el TLR7 mutación.
Tsao dice que el equipo presenta un caso «muy convincente» de que TLR7 es «una vía fundamental» en el lupus. El reumatólogo Amr Sawalha de la Universidad de Pittsburgh señala que un fármaco bloqueador de interferón aprobado el año pasado llamado anifrolumab ya se ha utilizado para tratar el lupus. El nuevo estudio, dice, «refuerza la focalización TLR7 como un tratamiento potencial.”
Gabriela, ahora una adolescente, toma un cóctel de inmunosupresores para controlar su enfermedad; las drogas han tenido el efecto secundario de atrofiar su crecimiento. Dijo en un comunicado de prensa que espera que la nueva investigación conduzca a mejores tratamientos para “tantos guerreros del lupus que padecen esta enfermedad”.
