El fármaco diario puede imitar los beneficios para la salud de la vida de alta altitud y baja oxígeno para la enfermedad mitocondrial

Para la persona promedio, vivir a gran altitud, donde el oxígeno es más escaso que al nivel del mar, puede tener beneficios para la salud que van desde tasas más bajas de enfermedad cardíaca hasta una mayor resistencia. Pero para aquellos nacidos con enfermedades mitocondriales heredadas, que rara vez sobreviven a la infancia pasada, el aire de bajo oxígeno como el encontrado en las montañas podría salvar la vida, potencialmente extendiendo su vida útil y eliminando sus síntomas.

Ahora, los científicos de los institutos Gladstone se han desarrollado Un medicamento que imita los efectos de respirar oxígeno bajo. En ratones con síndrome de Leigh, la enfermedad mitocondrial infantil más común, el fármaco hipoxystat extendió la vida útil de más de tres veces y revertido el daño cerebral y la debilidad muscular, incluso cuando se administra durante las etapas tardías de la enfermedad.

«No es práctico que cada paciente con esta enfermedad se mude a las montañas», dice la investigadora de Gladstone, Isha Jain, Ph.D., autor principal del estudio, publicado en Celúla. «Pero este medicamento podría ser una forma controlada y segura de aplicar los mismos beneficios a los pacientes».

El compuesto químico utilizado en hipoxistat se identificó en colaboración con Maze Therapeutics, con sede en South San Francisco. El equipo de investigación de Gladstone ahora está explorando versiones de segunda generación de hipoxystat para permitir la traducción clínica.

Prevenir la sobrecarga de oxígeno

El síndrome de Leigh es una enfermedad genética rara en la que las mitocondrias, las partes de las células que producen energía usando oxígeno, no funcionan de manera eficiente, lo que hace que el oxígeno no utilizado se acumule dentro de los tejidos. Aunque el cuerpo necesita oxígeno para sobrevivir, estos altos niveles de oxígeno dañan rápidamente y matan las células.

En 2016, Jain era parte de un equipo de investigación que mostró que respirar aire de bajo oxígeno, equivalente a lo que se encuentra a 4.500 metros (o 14,764 pies) de elevación podría tratar el síndrome de Leigh en ratones.

La terapia funciona porque, con menos oxígeno que se respira en los pulmones y se traslada a los órganos, las mitocondrias defectuosas no se abruman y el exceso de oxígeno no se acumula.

«Con el síndrome de Leigh y los trastornos relacionados, no es solo el agotamiento de la energía el problema, sino la acumulación de oxígeno», explica Jain, quien también es investigador central en el Instituto ARC, así como un profesor de bioquímica en UC San Francisco.

«Es un desajuste demandado por suministro. Entonces, si puedes reducir el suministro de oxígeno, fijas ese desajuste».

El laboratorio de Jain se propuso descubrir una manera de tener este mismo efecto reductor de oxígeno en el cuerpo sin requerir aire de bajo oxígeno. Se centraron en la hemoglobina, la molécula que transporta oxígeno a través del torrente sanguíneo y lo entrega a los tejidos.

«Si manipula cuán efectivamente la hemoglobina es un unión oxígeno, puede cambiar la forma en que se entrega a los tejidos», dice Skyler Blume, asociado de investigación en Gladstone y primer autor del nuevo estudio.

«Aunque puede ser contradictorio, queríamos un fármaco que haga que la hemoglobina se una al oxígeno con más fuerza. Eso significa que no se entrega a los tejidos y experimentan niveles de oxígeno más bajos de lo habitual».

Con Maze Therapeutics, Jain y Blume buscaron a través de la literatura científica publicada para identificar compuestos que se ajustan a esta descripción, aterrizando en lo que ahora llaman hipoxistato.

Una píldora con resultados prometedores

Hipoxystat es un compuesto reutilizado que inicialmente fue diseñado para una indicación no relacionada de anemia de células falciformes. Los investigadores mostraron que el fármaco hizo que la hemoglobina se uniera al oxígeno más estrechamente y redujo la cantidad de oxígeno administrado a los tejidos.

El equipo trató a los ratones con síndrome de Leigh con hipoxistato diario al principio de la vida, cuando los síntomas de la enfermedad generalmente comienzan en los animales. Como resultado, los ratones ya no desarrollaron lesiones cerebrales, ya no mostraron debilidad muscular o pérdida de coordinación, y vivieron más de tres veces más larga.

Sorprendentemente, el medicamento tuvo efectos similares incluso cuando los ratones no comenzaron a tomarlo hasta que eran más antiguos y ya aparecieron los síntomas principales, incluidos daños cerebrales extensos, comportamiento deteriorado y temperatura corporal crónicamente baja. El compuesto revirtió el cerebro, el músculo y los síntomas de comportamiento.

«El medicamento no solo detuvo la progresión de la enfermedad, sino que en realidad la revirtió», dice Blume. «Eso es algo que sabíamos que era cierto con un bajo oxígeno inhalado y pudimos recapitularlo en gran medida».

Los investigadores dicen que el hipoxistato eventualmente podría ser útil en condiciones más allá del síndrome de Leigh, incluidas otras enfermedades mitocondriales, así como condiciones cerebrales y cardiovasculares comunes para las cuales se ha demostrado que el bajo oxígeno es beneficioso. También señalan que se podrían desarrollar otras drogas que manipulen la hemoglobina en la dirección opuesta, para entregar más oxígeno a los tejidos.

«Las terapias basadas en gas para la enfermedad son realmente únicas, y poder embotellarlas en drogas es un concepto nuevo e inusual», dice Jain. «Estamos emocionados de ver a dónde nos lleva esta estrategia prometedora».