Se sabe que la gravedad de las enfermedades intestinales inmunomediadas, como la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) o las enfermedades inflamatorias del intestino, está asociada con alteraciones en el microbioma intestinal, pero sigue siendo un misterio qué conduce a tal alteración en la comunidad microbiana.
Investigadores de Baylor College of Medicine, la Universidad de Michigan e instituciones colaboradoras que trabajan con modelos animales de GVHD informan hoy en la revista. Inmunidad que las alteraciones en el microbioma intestinal están relacionadas con un aumento en los niveles de oxígeno en el intestino que sigue al daño intestinal mediado por el sistema inmunológico. La reducción farmacológica de los niveles de oxígeno intestinal alivió el desequilibrio microbiano y redujo la gravedad de la enfermedad intestinal.
«Hay una gran cantidad de datos que muestran que los microbios cambian en muchas enfermedades, pero no entendemos cómo sucede eso», dijo el autor principal, el Dr. Pavan Reddy, profesor y director del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor, que estaba en la Universidad de Michigan durante el desarrollo de este proyecto. «Este estudio es uno de los primeros en brindar una explicación y una solución potencial para el desequilibrio en el microbioma intestinal que exacerba la GVHD y posiblemente otras afecciones intestinales inflamatorias».
La EICH es una complicación potencialmente mortal del trasplante de médula ósea. «Es la complicación que puede impedirnos usar esta terapia que ha demostrado ser efectiva para tratar muchos cánceres de la sangre y enfermedades hereditarias de la sangre», dijo Reddy. «La idea es entender qué hace que la GVHD empeore para que podamos controlarla de manera efectiva. El estudio también es relevante para las enfermedades inflamatorias intestinales más comunes, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa».
Reddy y sus colegas descubrieron que el daño que las células inmunitarias causan a las células intestinales evita que estas células utilicen completamente el oxígeno para realizar sus funciones normales. En consecuencia, todo el oxígeno que las células intestinales no utilizan rezuma hacia el intestino, cambiando el entorno para los microbios residentes.
«La mayoría de los ‘buenos microbios’ que tenemos en el intestino crecen en ambientes pobres en oxígeno; el oxígeno es tóxico para ellos. Se llaman bacterias anaeróbicas (sin oxígeno)», dijo Reddy. «Cuando aumentan los niveles de oxígeno en el intestino, estos microbios tienden a desaparecer y los microbios amantes del oxígeno tienden a crecer. Un aumento en el nivel de oxígeno proporciona una explicación de los cambios en el microbioma en el contexto de estas enfermedades inflamatorias».
Los hallazgos sugirieron que restaurar el ambiente normal mediante la reducción del nivel de oxígeno en el intestino podría ayudar a restablecer el equilibrio de la comunidad microbiana y conducir a la atenuación de la GVHD.
«De hecho, descubrimos que reducir el nivel de oxígeno intestinal en realidad marcó una diferencia en la progresión de la GVHD en los modelos animales», dijo Reddy. «Descubrimos que un fármaco de uso común para reducir la sobrecarga de hierro, un quelante de hierro, mitigó el desequilibrio microbiano y redujo la gravedad de la GVHD».
Los quelantes de hierro se han utilizado durante muchos años para tratar afecciones en las que el exceso de hierro provoca daños en los tejidos, como la hemocromatosis. Los quelantes de hierro son compuestos que se unen al hierro, extrayéndolo y eliminándolo del cuerpo. «Descubrimos que los quelantes de hierro también pueden actuar como sumideros de oxígeno», dijo Reddy. «En nuestros modelos animales, los quelantes de hierro eliminaron el hierro del intestino y eso facilitó la restauración de un ambiente pobre en oxígeno que le dio a las bacterias anaeróbicas la oportunidad de florecer. Es importante destacar que esto redujo la gravedad de la GVHD».
Los próximos pasos de los investigadores incluyen la realización de estudios para determinar si la quelación de hierro puede ayudar a controlar la gravedad de la GVHD en pacientes que han recibido un trasplante de médula ósea.
Otra ventaja de la quelación de hierro sería que puede reducir o evitar el uso de medicamentos inmunosupresores que generalmente se usan para controlar la GVHD. La supresión del sistema inmunitario puede controlar la EICH, pero también favorece las infecciones, que pueden poner en peligro la vida. «Si la quelación del hierro ayuda a controlar la afección en los pacientes, sería un enfoque novedoso no inmunosupresor para tratar la GVHD con efectos secundarios aparentemente mínimos», dijo Reddy.
Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Keisuke Seike, Anders Kiledal, Hideaki Fujiwara, Israel Henig, Marina Burgos da Silva, Marcel RM van den Brink, Robert Hein, Matthew Hoostal, Chen Liu, Katherine Oravecz-Wilson, Emma Lauder, Lu Li, Yaping Sun, Thomas M. Schmidt, Yatrik M. Shah, Robert R. Jenq y Gregory Dick. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Michigan, Okayama University Hospital, Rambam Health Care Campus-Israel, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Yale University School of Medicine y MD Anderson Cancer Center.
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. P01HL149633, HL152605, CA217156, R01CA148828, 4 R01CA245546 y R01DK095201. Se brindó apoyo adicional mediante los premios del Instituto Nacional del Cáncer números R01-CA228358, R01-CA228308, P30 CA008748 MSK Cancer Center Support Grant/Core Grant y P01-CA023766; Premio del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre número R01-HL123340 y R01-8 HL147584; Iniciativa Tri-Institucional de Células Madre y subvención NIH CA46592.
