Una plataforma multiorganoide para identificar genes implicados en la infección por SARS-CoV-2. aEsquema del diseño experimental. b, Niveles de transcritos virales subgenómicos, determinados por qRT-PCR, en AWO, ALO y CM derivados de hPSC a las 48 hpi con SARS-CoV-2 a diferentes moi (moi = 0,01, 0,10 y 1,00). La línea roja discontinua indica el límite de detección. C, Análisis tridimensional de los cambios transcripcionales en AWO, ALO y CM derivados de hPSC infectados a las 48 hpi (moi = 0,01, 0,10 y 1,00). Los genes que cambiaron significativamente (log2(cambio de pliegue) > 0,75, media base > 10 y ajustado PAG < 0.05) en cada condición están resaltados en violeta. dMapa de calor de los genes que codifican proteínas que aumentaron en al menos siete de nueve condiciones en AWO, ALO y CM derivados de hPSC a las 48 hpi (moi = 0,01, 0,10 y 1,00). C,dLos datos se presentan como una integración de todas las réplicas biológicas. mi,FImágenes confocales representativas (mi) y el porcentaje calculado de SARS-N+ células en la cTnT+ subpoblación (F) de hPSC-CM infectados con lentivirus que transportan Cas9 y sgRNA dirigidos a genes exitosos. PAGLos valores se calcularon utilizando un Student’s de dos colas no pareado. t -prueba. El texto rojo y la barra roja resaltan que la eliminación de CIART mostró la mayor resistencia a la infección por SARS-CoV-2. b,mi,FLos datos son la media ± sd b,C–F, norte= 3 réplicas biológicas independientes. Crédito: Biología celular de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01095-y
La actividad de un gen llamado CIART es un factor clave en el establecimiento de la infección viral que causa el COVID-19, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine y la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.
En el estudio, que aparece el 13 de marzo en Biología celular de la naturalezalos investigadores utilizaron múltiples modelos de pequeños grupos tridimensionales de tejido humano, llamados organoides, para buscar factores generales del huésped que influyan en las infecciones por SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la COVID-19.
Identificaron CIART como un fuerte factor habilitador de SARS-CoV-2 en organoides que modelan tejido pulmonar y cardíaco. Los investigadores rastrearon el efecto permisivo de CIART sobre la infección por SARS-CoV-2 hasta su estimulación de la síntesis de pequeñas moléculas llamadas ácidos grasos.
«Este hallazgo demuestra el poder de un enfoque multiorganoide, al revelar una vía que podría ser el objetivo de futuros medicamentos para tratar o prevenir la infección por SARS-CoV-2 en múltiples sistemas de órganos», dijo el coautor principal del estudio, Shuibing Chen, el Kilts Family Profesor de Cirugía en Weill Cornell Medicine.
Los otros coautores principales del estudio son Todd Evans, decano asociado de investigación y Peter I. Pressman, MD Profesor de Cirugía, y el Dr. Robert Schwartz, profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología de Weill Cornell Medicine; y Benjamin tenOever, director del Instituto de Virología Langone de la NYU y profesor en los departamentos de microbiología y medicina de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU.
El SARS-CoV-2, al igual que otros virus respiratorios, generalmente inicia una infección en la garganta y los senos paranasales. Pero a menudo se propaga desde el tracto respiratorio a otras partes del cuerpo, como el intestino, el hígado, el corazón, los riñones, el cerebro, los vasos sanguíneos y el páncreas. Las infecciones en estos tejidos se observan con frecuencia en casos graves de COVID-19 y pueden causar complicaciones fatales, como coágulos de sangre e insuficiencia orgánica.
«Diferentes órganos tienden a responder de manera diferente a la infección por SARS-CoV-2», dijo Evans. «Nuestra idea era buscar factores que sean relevantes no solo en uno sino en múltiples órganos».
Comenzando con células madre humanas, los investigadores cultivaron organoides para modelar el tejido de las vías respiratorias bronquiales, el tejido «alvéolo» de intercambio de gases en lo profundo de los pulmones y el músculo cardíaco, todos los cuales se sabe que son infectables por el SARS-CoV-2.
En una instalación de bioseguridad de alto nivel en NYU Grossman, los investigadores expusieron estos organoides a diferentes cantidades del virus e identificaron 18 genes que se vuelven consistentemente más activos durante la infección, en múltiples organoides y en diferentes dosis virales.
Los científicos eliminaron estos genes de los organoides, uno por uno, para ver el efecto en los niveles del virus. Los resultados sugirieron que, si bien 13 de los genes parecen tener algún papel en la habilitación del SARS-CoV-2, de modo que los niveles del virus son más bajos cuando están ausentes, el habilitador más fuerte con diferencia fue el CIART. Este último codifica una proteína factor de transcripción que normalmente funciona en el núcleo celular para regular la actividad de otros genes. Nunca antes se había relacionado con una enfermedad.
Otras pruebas indicaron que el gen CIART normalmente mejora la capacidad de reproducción del SARS-CoV-2 al impulsar la producción de ciertos ácidos grasos, a través de una vía conocida como vía RXR. El tratamiento de los organoides con compuestos inhibidores de RXR experimentales antes de la exposición al SARS-CoV-2 bloqueó efectivamente la capacidad del virus para establecer la infección en los tejidos.
Los hallazgos sugieren que apuntar a RXR o su controlador aguas arriba, la proteína CIART, podría ser una forma efectiva de tratar la infección por SARS-CoV-2, o incluso de prevenirla a corto plazo.
Una gran ventaja de este enfoque, dicen los investigadores, es que altera el lado del huésped de la interacción virus-huésped.
«La mayoría de los enfoques antivirales para el SARS-CoV-2 se han centrado en atacar algún componente del virus en sí, pero el virus generalmente puede evolucionar rápidamente alrededor de eso», dijo Schwartz, quien también es hepatólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. «Puede ser mucho más difícil para el virus adaptarse a los cambios en el lado del huésped».
Los investigadores ahora continúan estudiando cómo CIART influye en el ciclo de vida viral y cuál es la mejor manera de bloquear su efecto de mejora de la infección.
Más información:
Shuibing Chen, una plataforma multiorganoide identifica a CIART como un factor clave para la infección por SARS-CoV-2, Biología celular de la naturaleza(2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01095-y. www.nature.com/articles/s41556-023-01095-y
Citación: El estudio identifica los genes humanos que permiten la infección por SARS-CoV-2 (16 de marzo de 2023) consultado el 16 de marzo de 2023 en https://medicalxpress.com/news/2023-03-human-genes-enabling-sars-cov-infection. html
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