El estudio de un fármaco mitocondrial contra el cáncer muestra una promesa clínica adicional

Un estudio del agente principal CPI-613 en una clase de medicamentos contra el cáncer que se someten a ensayos clínicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) revela que CPI-613 es eficaz contra la mayoría de las líneas celulares de carcinoma y, si se usa en combinación, podría tener eficacia contra reducir algunos tumores. La investigación, dirigida por Paul M. Bingham, Ph.D., del Departamento de Bioquímica y Biología Celular de la Escuela de Medicina Renaissance de la Universidad de Stony Brook, ayudará a avanzar en las pruebas clínicas de CPI-613 y agentes similares que están diseñados para interrumpir el metabolismo mitocondrial de las células cancerosas, un proceso complejo que alimenta el crecimiento tumoral. Los hallazgos se publican en MÁS UNO.

El fármaco CPI-613 y los compuestos anticancerígenos relacionados fueron desarrollados por Bingham y Zuzana Zachar, Ph.D., a través de esfuerzos de colaboración en el Departamento de Bioquímica y Biología Celular. Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. obtuvo la licencia de la tecnología de la Fundación de Investigación de la Universidad Estatal de Nueva York en 2001 y, después de años de experimentación, el fármaco se sometió a pruebas preclínicas en 2011.

Como licenciatario exclusivo, Cornerstone está realizando ensayos clínicos de CPI-613. El fármaco se dirige al metabolismo del ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial (TCA) del cáncer con selectividad tumoral y su mecanismo de acción también lo convierte en una prueba experimental útil del metabolismo del cáncer.

Los investigadores de cáncer de la Universidad Stony Brook Bingham, Zachar y Shawn D. Stuart lideran la investigación continua de CPI-613. Según Bingham, este equipo y sus coautores crearon un estudio preclínico destacado en el artículo que brinda una nueva perspectiva sobre el catabolismo de fármacos y carcinomas, un proceso metabólico que descompone las moléculas en unidades más pequeñas.

Los ensayos clínicos de CPI-613 han demostrado que solo algunos pacientes responden al medicamento con reducción de tumores, la nueva investigación puede formar una nueva base para usar el agente anticancerígeno de manera más efectiva en combinación con tratamientos contra el cáncer, especialmente con pacientes difíciles de tratar. tumores

«Nuestra nueva investigación preclínica muestra que los mecanismos anticancerígenos que informamos originalmente con CPI-613 permanecen intactos contra la mayoría de las líneas celulares de cáncer, lo que es potencialmente poderoso para enfoques clínicos generales y de base amplia», explica Bingham. «En segundo lugar, también mostramos que las fallas en responder a CPI-613 en aplicaciones clínicas tienen una causa tumoral general muy simple y específica. Y es que el ciclo de TCA metaboliza todas las clases principales de nutrientes, luego alimenta los electrones que estos procesos generan en el sistema de transporte de electrones (ETC) para completar el metabolismo energético mitocondrial.

«Si bien la supresión del TCA con CPI-613 es suficiente para bloquear muchas vías de generación de energía dentro de las células tumorales, existen algunas vías que pueden evitar el ciclo del TCA y alimentar electrones directamente al ETC. Una de estas vías alternativas es la generación de electrones por el proceso inicial de beta-oxidación de ácidos grasos, que es en lo que nos enfocamos».

Los investigadores demostraron que el flujo de electrones de los ácidos grasos inicialmente metabolizados en el peroxisoma en el camino a las mitocondrias puede eludir el bloqueo de CPI-613, que produce la resistencia a los medicamentos que se observa en algunos tumores. Además, demostraron que este flujo de electrones que produce resistencia se puede orientar para mejorar sustancialmente el rendimiento anticancerígeno de CPI-613.

Bingham explica que esta resistencia de «bypass» de ácidos grasos permite a los científicos atacarla con dos medicamentos contra el cáncer que están aprobados por la FDA para otros fines, tioridazina y crizotinib, mejorando la sensibilidad de CPI-613.

En general, los resultados del estudio indican que el potencial de CPI-613 para tratar muchos tipos de carcinomas es prometedor y puede ser aún más efectivo cuando se usa junto con otros medicamentos para tratar el cáncer, un enfoque que es diferente del uso actual del agente contra una minoría. de tumores que responden a la terapia dirigida actual.