El enfoque de tratamiento experimental contrarresta el asma alérgica sin debilitar las defensas contra la gripe

El bloqueo de la acción de las señales de calcio en las células inmunitarias suprime la forma más común de asma, pero sin comprometer las defensas del cuerpo contra los virus de la gripe, encuentra un nuevo estudio.

Dirigidos por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, los experimentos demostraron que la eliminación del gen de un canal de calcio, específicamente el canal de calcio activado por liberación de calcio (CRAC, por sus siglas en inglés) compuesto por proteínas ORAI1, redujo completamente la inflamación asmática en los pulmones de ratones causada por heces de ácaros del polvo, una causa común de asma alérgica. El bloqueo de las señales enviadas a través de este canal con un nuevo fármaco en investigación llamado inhibidor del canal CRAC tuvo un efecto similar.

El estudio giró en torno al uso de partículas cargadas, principalmente calcio, por parte de las células humanas para enviar señales y activar interruptores biológicos. Cuando se activa, ya sea por proteínas virales o alérgenos, las células inmunitarias llamadas células T abren canales en sus membranas externas, lo que permite que el calcio se apresure a activar las vías de señalización que controlan la división celular y la secreción de moléculas de citoquinas que ayudan a las células T a comunicarse con otras células inmunitarias. .

El trabajo anterior había encontrado que los canales CRAC en las células T regulan su capacidad para multiplicarse en ejércitos de células diseñadas para combatir infecciones causadas por virus y otros patógenos.

Publicado en línea en Avances de la ciencia el 7 de octubre, el nuevo estudio mostró que el inhibidor del canal CRAC redujo el asma alérgica y la acumulación de mucosidad en ratones sin sabotear la capacidad de su sistema inmunológico para combatir la influenza, una de las principales preocupaciones de los investigadores que buscan adaptar medicamentos inmunosupresores para varias aplicaciones.

«Nuestro estudio proporciona evidencia de que una nueva clase de medicamentos que se dirigen a los canales CRAC se puede usar de manera segura para contrarrestar el asma alérgica sin crear vulnerabilidad a las infecciones», dice el autor principal del estudio, Stefan Feske, MD, Profesor de Medicina Jeffrey Bergstein en el Departamento de Patología. en Langone Health de la Universidad de Nueva York. «La aplicación sistémica de un bloqueador de canales CRAC suprimió específicamente la inflamación de las vías respiratorias en respuesta a la exposición a alérgenos».

Cerca de 25 millones de estadounidenses sufren de asma, con episodios repetidos de sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La mayoría de ellos tienen asma relacionada con los alérgenos inhalados, dicen los autores del estudio.

Dirigirse a los canales de calcio

El asma alérgica se caracteriza por un aumento de la inflamación tipo 2 (T2), que involucra un subconjunto de células T llamadas células T auxiliares (Th) 2, dicen los autores del estudio. Las células Th2 producen citocinas que desempeñan funciones importantes tanto en las defensas inmunitarias normales como en la inflamación causante de enfermedades que se produce en el lugar y en la cantidad equivocados. En el asma alérgica, las citoquinas promueven la producción de un tipo de anticuerpo llamado IgE y el reclutamiento a los pulmones de células inmunes que causan inflamación llamadas eosinófilos, las características distintivas de la enfermedad.

En el nuevo estudio, el equipo de investigación encontró que la eliminación genética de ORAI1 en las células T, o el tratamiento de ratones con el inhibidor del canal CRAC CM4620, suprimió completamente la inflamación de las vías respiratorias impulsada por Th2 en respuesta a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. CM4620 está siendo desarrollado por la compañía CalciMedica, que se asoció con NYU Langone en el estudio actual, y se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para la inflamación pulmonar asociada con COVID-19 y pancreatitis aguda.

El tratamiento con CM4620 redujo significativamente la inflamación de las vías respiratorias en comparación con una sustancia de control inactiva, y los ratones tratados también mostraron niveles mucho más bajos de citoquinas Th2 y expresión génica relacionada. Sin el calcio que ingresa a través de los canales CRAC, las células T no pueden convertirse en células Th2 y producir las citoquinas que causan el asma alérgica, dicen los autores.

Por el contrario, la eliminación del gen ORAI1, o la interferencia con la función del canal CRAC en las células T a través del fármaco del estudio, no obstaculizó la inmunidad antiviral impulsada por las células T, ya que la inflamación pulmonar y las respuestas inmunitarias fueron similares en ratones con y sin ORAI1.

«Nuestro trabajo demuestra que la inflamación de las vías respiratorias mediada por células Th2 depende más de los canales CRAC que la inmunidad antiviral mediada por células T en el pulmón», dice el coautor del estudio, Yin-Hu Wang, Ph.D., becario postdoctoral. en el laboratorio Feske. «Esto sugiere que la inhibición del canal CRAC es un enfoque de tratamiento futuro potencial y prometedor para la enfermedad alérgica de las vías respiratorias».