El ‘dial de sintonización’ del sistema inmunológico arroja luz sobre por qué el COVID enferma más a algunos que a otros

¿Por qué el virus COVID-19 enferma más a algunas personas que a otras? Durante años, los científicos han buscado respuestas en una pieza crítica de la maquinaria del sistema inmunológico, conocida como vía del interferón. Allí, cuando nuestras células detectan una infección, liberan una proteína conocida como interferón, que advierte a otras células que luchen contra el virus.

Los estudios muestran que cuando esta señalización falla y hace que el cuerpo reaccione de manera insuficiente o exagerada, las personas tienen más probabilidades de desarrollar COVID grave o prolongado. Los fallos en esta vía también se han relacionado con enfermedades autoinmunes y cáncer.

Pero se sabe poco sobre qué es exactamente lo que impulsa estos fallos inmunológicos.

Un nuevo estudio de CU Boulder, publicado 12 de diciembre en la revista. Celúlaarroja luz sobre el tema al identificar lo que los autores describen como un «dial de sintonización del sistema inmunológico», que se originó como un error en el código genético hace decenas de millones de años.

«Hemos descubierto que existe toda una clase de variantes proteicas subestimadas que pueden tener un impacto inmenso en nuestra función inmune», dijo el autor principal Ed Chuong, profesor asistente en el Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo y el Instituto BioFronteras.

Su laboratorio demostró que una variante particular de una proteína llamada IFNAR2 actúa como un dial de sintonización para regular la señalización del interferón.

«Si podemos manipular este dial para aumentar o disminuir el sistema inmunológico, podría tener amplias aplicaciones terapéuticas, desde infecciones hasta trastornos autoinmunes y cáncer».

Cómo la evolución convirtió un error en una característica

Chuong estudia los transposones, fragmentos de ADN que se infiltraron en las células de los primates hace unos 70 millones de años y que ahora constituyen más de la mitad del genoma humano.

Algunos transposones, conocidos como retrovirus endógenos, llegaron hasta allí a través de virus antiguos. Cuando se vuelven a despertar, estos parásitos genéticos puede ayudar al cáncer a sobrevivir y prosperar. Otros, como los explorados en el nuevo artículo, surgieron del propio genoma, como errores aleatorios que aparecen en el código fuente de un programa informático.

«Si piensas en un gen como una oración, un transposón es como una palabra que salta a la oración, haciendo que las instrucciones para la célula sean ligeramente diferentes», explicó la primera autora Giulia Pasquesi, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Chuong.

Las células normalmente suprimen estos microbios, asegurando que sólo la versión correcta del gen entre en acción, por lo que los científicos los han visto durante mucho tiempo como «ADN basura» inerte.

Pasquesi se propuso desafiar esta suposición, buscando variantes genéticas formadas por transposones que en realidad fueran importantes para la función inmune humana.

Cuando analizó datos de secuenciación genética de última generación de células y tejidos humanos, encontró 125 casos en 99 genes.

Una rotura en la antena.

Pasquesi y Chuong se centraron en una variante del receptor de interferón 2 (IFNAR2), una proteína crítica que actúa como una antena celular para el interferón, activando otros genes que combaten las infecciones y el cáncer. Descubrieron que la nueva variante «corta» podía detectar el interferón, pero le faltaban las piezas necesarias para transmitir la señal.

Sorprendentemente, estaba presente en todas las células y, a menudo, era más abundante que la proteína normal, lo que sugiere que desempeñaba un papel importante en la inmunidad.

Continuaron con estudios de laboratorio utilizando células con diferentes combinaciones de las dos variedades de IFNAR2. Los expusieron a desafíos inmunológicos, incluidas infecciones virales, y descubrieron que la variante corta actuaba como un «señuelo» que interfiere con la señalización normal de IFNAR2. Cuando eliminaron la variante corta del genoma, las células se volvieron mucho más sensibles al interferón, con respuestas inmunes más fuertes contra virus como el SARS-CoV-2 y el virus del dengue.

Los hallazgos sugieren que el equilibrio entre las variantes de IFNAR2 actúa como un «dial de sintonización» para controlar la fuerza de la señalización inmune, y esto puede variar de persona a persona. Las personas que expresan niveles anormalmente altos de la variante podrían ser más susceptibles a infecciones graves, mientras que las personas que expresan niveles bajos pueden tener inflamación crónica, problemas autoinmunes como psoriasis o síndrome del intestino irritable, o COVID prolongado.

«Es bien sabido que diferentes individuos exhiben diferencias en sus respuestas inmunes, pero aún no se comprenden bien las razones. Hemos descubierto un nuevo dial de control que podría estar detrás de algunas de estas variaciones», dijo Chuong.

El equipo solicitó una patente provisional y comenzó a desarrollar y probar compuestos para apuntar terapéuticamente al dial.

En términos más amplios, creen que la historia de IFNAR2 es la punta del iceberg, y muchas otras funciones inmunes pueden ser reguladas por estos autoestopistas genómicos largamente ignorados.

«Nuestros hallazgos sugieren que mirar los rincones oscuros del genoma es clave para hacer nuevos descubrimientos que mejoren la salud humana», dijo Chuong.