Las alteraciones genéticas en el gen FGFR2 ocurren en varios tipos de cáncer y representan un objetivo prometedor para las terapias. Sin embargo, las respuestas clínicas a las terapias disponibles siguieron siendo variables e impredecibles, lo que dificultó la selección de pacientes que se beneficiarían de este tipo de tratamientos. Un equipo internacional de investigadores, incluido Shridar Ganesan, MD, Ph.D., jefe de oncología molecular y director asociado de investigación traslacional en el Rutgers Cancer Institute de Nueva Jersey, el principal centro oncológico del estado y el único Centro Oncológico Integral designado por el NCI, junto con RWJBarnabas Health, han encontrado nuevas oportunidades para mejorar el diagnóstico y la terapia dirigida para muchos pacientes con cáncer. La investigación, publicada en la versión en línea de Naturalezadestaca la importancia de estudiar las consecuencias funcionales de los cambios genéticos en los tumores.
En varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de las vías biliares, el cáncer de estómago y el cáncer de mama, las alteraciones del número de copias y las fusiones en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) son relativamente comunes; sin embargo, la forma en que estas variaciones genéticas contribuyen a la formación de tumores no estaba clara, y las terapias dirigidas al FGFR2 produjeron resultados variables e impredecibles. En este proyecto, el equipo, dirigido por Jos Jonkers, Ph.D., y Lodewyk Wessels Ph.D., ambos investigadores de Oncode y líderes de grupo del Instituto del Cáncer de los Países Bajos, junto con el Dr. Ganesan, adoptó un enfoque basado en datos para Resuelve este rompecabezas presentado por FGFR2.
«Estos hallazgos, que van desde modelos de ratón hasta genómica del cáncer y datos de ensayos clínicos en humanos, sentarán las bases para el desarrollo de ensayos clínicos destinados a aumentar de manera racional la cantidad de pacientes que se beneficiarán de la terapia con inhibidores de FGFR», dice el codirector del trabajo. autor Dr. Ganesan, quien también es la Cátedra Omar Boraie en Ciencias Genómicas en el Instituto de Cáncer Rutgers y profesor de medicina y farmacología en la Escuela de Medicina Rutgers Robert Wood Johnson. «Este trabajo también demuestra el poder creciente del uso de datos de secuenciación de tumores clínicos y modelos preclínicos sofisticados para abordar cuestiones básicas en la tumorogénesis y guiar el desarrollo de terapias dirigidas».
«La historia de nuestros nuevos hallazgos comenzó hace más de una década», dice Jonkers. «Al usar un modelo de ratón en el que pudimos inducir alteraciones genéticas de manera controlada, observamos una variación específica en la última parte del gen FGFR2 que conduce a la presencia de una proteína FGFR2 incompleta. Los experimentos de seguimiento con ratones mostraron que esto forma truncada de FGFR2 conduce a la formación de tumores».
Paralelamente, el equipo comenzó a buscar pruebas de la presencia de esta forma truncada de FGFR2 en muestras de cáncer humano. Con los conjuntos de datos disponibles en Hartwig Medical Foundation y Foundation Medicine, descubrieron que muchas de las alteraciones conocidas en el gen FGFR2 conducen a la expresión de la proteína truncada. «Encontramos datos que confirman nuestro modelo a nivel genético, pero también a nivel de expresión génica», señala el primer autor Daniel Zingg, Ph.D. «Los enfoques de diagnóstico existentes generalmente se enfocan en las cantidades aumentadas de la proteína en las muestras de tumores. Lo que descubrimos ahora es que no es la cantidad de FGFR2 lo que hace que las células se vuelvan cancerosas, sino la expresión de la forma truncada. La formación de tumores no es causado por más de la proteína normal, pero por un poco de la proteína truncada».
Los resultados muestran la importancia de la colaboración y un enfoque basado en datos, dicen los autores. Los investigadores del Instituto del Cáncer de Rutgers colaboraron activamente con Jonkers y sus colegas del Instituto del Cáncer de los Países Bajos, otros investigadores de Oncode y con la Universidad Académica de Ámsterdam y las empresas biofarmacéuticas Incyte y Debiopharm.
«Es genial que a través de nuestra financiación base de Oncode y un amplio esfuerzo de colaboración, podamos llevar este proyecto básico y basado en datos al punto en que podamos tener un impacto clínico. Desde una perspectiva científica, nuestro trabajo destaca la importancia del análisis funcional de mutaciones que encontramos en el cáncer. Esto nos permitirá interpretar mejor el conjunto cada vez mayor de datos genéticos de los tumores y avanzar en nuestra comprensión de la biología del cáncer», concluye Jonkers.
Cortar el cáncer en la cabeza
Daniel Zingg et al, Truncated FGFR2 es un oncogén clínicamente procesable en múltiples tipos de cáncer, Naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05066-5
Proporcionado por el Instituto de Cáncer Rutgers de Nueva Jersey
Citación: El desentrañamiento del mecanismo genético detrás de la formación de tumores puede mejorar el tratamiento dirigido para pacientes con cáncer (10 de agosto de 2022) recuperado el 11 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-08-unraveling-genetic-mechanism-tumor-formation. html
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