El descubrimiento genético podría conducir a la detección temprana y al tratamiento de la osteoartritis

Una falla recientemente detectada en una vía de señalización genética que conduce a una respuesta inflamatoria hiperactiva podría ayudar a explicar por qué algunas personas son más propensas a desarrollar osteoartritis severa que otras, según científicos de la Universidad de Utah Health. Dicen que el descubrimiento podría conducir eventualmente a formas de detectar el inicio temprano de la enfermedad, incluso antes de que se presenten los síntomas, y al desarrollo de nuevos tratamientos para ella.

El hallazgo, uno de los primeros en sugerir que una respuesta inflamatoria intensificada es un factor de riesgo importante en la osteoartritis, aparece en Anales de las enfermedades reumáticas. Se basa en estudios con ratones y análisis de información familiar derivada de la Base de datos de población de Utah.

«Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que la inflamación es parte de la osteoartritis, pero nadie había demostrado definitivamente que cambiar el proceso inflamatorio es un factor iniciador en la aparición de la enfermedad», dice Michael Jurynec, Ph.D., autor principal del estudio. y profesor asistente de investigación en los Departamentos de Ortopedia y Genética Humana en U of U Health.

«Pero eso es exactamente lo que sugiere nuestro estudio. Aprender todo lo que podamos sobre este proceso podría permitirnos predecir quién podría ser susceptible a la osteoartritis y detectar medicamentos que inhiban esta vía molecular».

La osteoartritis es la forma más común de artritis y afecta a más de 32 millones de estadounidenses, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). La enfermedad interrumpe la función normal de la articulación y ocurre con mayor frecuencia en las manos, las caderas y las rodillas. A medida que avanza la enfermedad, el cartílago dentro de una articulación comienza a romperse y el hueso subyacente comienza a cambiar. Como resultado, causa dolor, rigidez e hinchazón.

Sus factores de riesgo incluyen la edad, la obesidad y la genética. Por ahora, no existe una cura para la osteoartritis, pero el ejercicio, la fisioterapia, los analgésicos y la pérdida de peso pueden ayudar a aliviar sus síntomas.

Previamente, Jurynec y sus colegas descubierto una mutación en un gen que regula la inflamación, llamado RIPK2, que se asoció con osteoartritis en el dedo gordo del pie en varias generaciones de una familia en la base de datos de población de Utah.

En este nuevo estudio, los investigadores analizaron los genomas de 150 familias en la base de datos que tenían un patrón de osteoartritis hereditaria que afectaba a varias articulaciones. En total, encontraron seis variantes genéticas que afectan a las proteínas en la vía de señalización NOD/RIPK2. Normalmente, esta vía, que se encuentra en todo el cuerpo, ayuda al sistema inmunitario a defenderse de las infecciones bacterianas. Cuando se activa, provoca una inflamación temporal cerca o alrededor de una infección o lesión.

Sobre la base de este hallazgo, Jurynec y sus colegas teorizaron que las mutaciones genéticas en esta vía podrían amplificar o prolongar la respuesta inflamatoria de la vía NOD/RIPK2 al daño articular y contribuir al desarrollo de la osteoartritis.

«El simple hecho de descubrir los genes en estas familias no prueba necesariamente que sean causantes de la osteoartritis», dice Jurynec. «Es por eso que elegimos hacer estudios en animales para que podamos comenzar a comprender cómo la desregulación de esta vía puede aumentar la susceptibilidad a la enfermedad».

Para determinar si la mutación en RIPK2 es suficiente para causar susceptibilidad a la osteoartritis, los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 para introducir el aminoácido humano defectuoso en ratones de laboratorio. Luego lesionaron la rodilla para inducir la osteoartritis. Los ratones son un buen modelo de este proceso, dice Jurynec, porque esencialmente tienen la misma estructura articular que los humanos.

Después de ocho semanas, las articulaciones de las rodillas de ratones con la mutación RIPK2 humana mostraron un aumento significativo en la extensión y gravedad del cartílago en comparación con los roedores del grupo de control. Los ratones experimentales con la mutación humana también mostraron una mayor actividad en la vía NOD/RIPK2 que el grupo de control, lo que sugiere que tuvo un papel principal en los primeros signos de osteoartritis que los investigadores detectaron en las articulaciones de sus rodillas.

Aunque el estudio se centró en mutaciones raras encontradas en un número selecto de familias, Jurynec dice que sus hallazgos podrían tener amplias implicaciones para aquellos en riesgo de formas más comunes de osteoartritis.

«Probablemente hay muchas formas en que los genes en esta vía pueden verse alterados por el envejecimiento, la obesidad y otras enfermedades», dice Jurynec. «Esas alteraciones podrían predisponer a un individuo a la osteoartritis. Con eso en mente, posiblemente podríamos comenzar a considerar cómo identificamos los biomarcadores de esta vía que nos permitirían identificar a las personas que tienen la enfermedad antes de la aparición de los síntomas y encontrar tratamientos mejores y más tempranos». .»