El descubrimiento de una proteína aberrante que mata las células bacterianas podría ayudar a desentrañar el mecanismo de ciertos antibióticos

Los biólogos del Laboratorio Nacional Brookhaven del Departamento de Energía de EE. UU. y sus colaboradores han descubierto una proteína aberrante que es mortal para las bacterias. En un artículo recién publicado en la revista MÁS UNO, los científicos describen cómo esta proteína construida erróneamente imita la acción de los aminoglucósidos, una clase de antibióticos. La proteína recién descubierta podría servir como modelo para ayudar a los científicos a desentrañar los detalles de los efectos letales de esos medicamentos sobre las bacterias y, potencialmente, señalar el camino hacia futuros antibióticos.

«La identificación de nuevos objetivos en bacterias y estrategias alternativas para controlar el crecimiento bacteriano será cada vez más importante», dijo el biólogo de Brookhaven Paul Freimuth, quien dirigió la investigación. Las bacterias han desarrollado resistencia a muchos medicamentos de uso común, y muchos científicos y médicos se han preocupado por el potencial de brotes a gran escala provocados por estas bacterias resistentes a los antibióticos, explicó.

«Lo que hemos descubierto está muy lejos de convertirse en un fármaco, pero el primer paso es comprender el mecanismo», dijo Freimuth. «Hemos identificado una sola proteína que imita el efecto de una mezcla compleja de proteínas aberrantes que se producen cuando las bacterias se tratan con aminoglucósidos. Eso nos da una manera de estudiar el mecanismo que mata las células bacterianas. Entonces, tal vez una nueva familia de inhibidores podría desarrollarse para hacer lo mismo».

Siguiendo una rama interesante

Los científicos de Brookhaven, que normalmente se enfocan en la investigación relacionada con la energía, no estaban pensando en la salud humana cuando comenzaron este proyecto. Estaban usando la bacteria E. coli para estudiar los genes involucrados en la construcción de las paredes celulares de las plantas. Esa investigación podría ayudar a los científicos a aprender cómo convertir la materia vegetal (biomasa) en biocombustibles de manera más eficiente.

Pero cuando activaron la expresión de un gen vegetal en particular, lo que permitió a las bacterias producir la proteína, las células dejaron de crecer inmediatamente.

«Esta proteína tuvo un efecto tóxico agudo en las células. Todas las células murieron a los pocos minutos de activar la expresión de este gen», dijo Freimuth.

Comprender la base de esta rápida inhibición del crecimiento celular hizo un proyecto de investigación ideal para los pasantes de verano que trabajan en el laboratorio de Freimuth.

«Los pasantes podrían realizar experimentos y ver los efectos en un solo día», dijo. Y tal vez podrían ayudar a descubrir por qué una proteína vegetal causaría un daño tan dramático.

Código mal leído, proteínas desplegadas

«Ahí fue cuando realmente comenzó a ponerse interesante», dijo Freimuth.

El grupo descubrió que el factor tóxico no era en absoluto una proteína vegetal. Era una hebra de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, que no tenía sentido.

Esta hebra sin sentido había sido producida por error cuando los ribosomas de la bacteria (la maquinaria de producción de proteínas de las células) tradujo las letras que componen el código genético «fuera de fase». En lugar de leer el código en fragmentos de tres letras que codifican un aminoácido en particular, el ribosoma lee solo las dos segundas letras de un fragmento más la primera letra del siguiente triplete. Eso resultó en poner los aminoácidos equivocados en su lugar.

«Sería como leer una oración que comienza en la mitad de cada palabra y la une a la primera mitad de la palabra siguiente para producir una serie de galimatías», dijo Freimuth.

La proteína galimatías le recordó a Freimuth una clase de antibióticos llamados aminoglucósidos. Estos antibióticos obligan a los ribosomas a cometer errores de «fases» similares y otros tipos de errores al construir proteínas. El resultado: todos los ribosomas de las bacterias producen proteínas incomprensibles.

«Si una célula bacteriana tiene 50.000 ribosomas, cada uno de los cuales produce una proteína aberrante diferente, ¿el efecto tóxico resulta de una proteína aberrante específica o de una combinación de muchas? Esta pregunta surgió hace décadas y nunca se había resuelto», dijo Freimuth.

La nueva investigación muestra que una sola proteína aberrante puede ser suficiente para el efecto tóxico.

Eso no sería demasiado descabellado. Las hebras sin sentido de aminoácidos no pueden plegarse correctamente para volverse completamente funcionales. Aunque las proteínas mal plegadas se producen en todas las células por errores fortuitos, por lo general son detectadas y eliminadas completamente por maquinaria de «control de calidad» en células sanas. La falla de los sistemas de control de calidad podría hacer que se acumularan proteínas aberrantes, causando enfermedades.

Control de calidad desordenado

El siguiente paso fue averiguar si la proteína vegetal aberrante podía activar el sistema de control de calidad de las células bacterianas, o de alguna manera bloquear el funcionamiento de ese sistema.

Freimuth y su equipo encontraron que la proteína vegetal aberrante de hecho activó el paso inicial en el control de calidad de la proteína, pero que las etapas posteriores del proceso directamente requeridas para la degradación de las proteínas aberrantes fueron bloqueadas. También descubrieron que la diferencia entre la vida y la muerte celular dependía de la velocidad a la que se producía la proteína aberrante.

«Cuando las células contenían muchas copias del gen que codifica la proteína vegetal aberrante, la maquinaria de control de calidad detectó la proteína pero no pudo degradarla por completo», dijo Freimuth. «Sin embargo, cuando redujimos el número de copias de genes, la maquinaria de control de calidad pudo eliminar la proteína tóxica y las células sobrevivieron».

Lo mismo sucede, anotó, en las células tratadas con dosis subletales de antibióticos aminoglucósidos. «La respuesta del control de calidad se activó fuertemente, pero las células aún pudieron seguir creciendo», dijo.

Modelo para mecanismo

Estos experimentos indicaron que la única proteína vegetal aberrante destruía las células por el mismo mecanismo que la mezcla compleja de proteínas aberrantes inducida por los antibióticos aminoglucósidos. Pero el mecanismo preciso de la muerte celular sigue siendo un misterio.

«La buena noticia es que ahora tenemos una sola proteína, con una secuencia de aminoácidos conocida, que podemos usar como modelo para explorar ese mecanismo», dijo Freimuth.

Los científicos saben que las células tratadas con antibióticos se vuelven permeables, lo que permite que cosas como las sales se filtren a niveles tóxicos. Una hipótesis es que las proteínas mal plegadas podrían formar nuevos canales en las membranas celulares o, alternativamente, abrir las puertas de los canales existentes, permitiendo la difusión de sales y otras sustancias tóxicas a través de la membrana celular.

«Un próximo paso sería determinar las estructuras de nuestra proteína en complejo con los canales de membrana, para investigar cómo la proteína podría inhibir la función normal del canal», dijo Freimuth.

Eso ayudaría a avanzar en la comprensión de cómo las proteínas aberrantes inducidas por los antibióticos aminoglucósidos matan las células bacterianas y podría informar el diseño de nuevos medicamentos para desencadenar efectos iguales o similares.