El descubrimiento de un nuevo gen allana el camino para el tratamiento de lesiones del sistema nervioso central

Un estudio colaborativo en neurociencia, encabezado por un equipo de investigación de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong (HKUST), arroja luz sobre nuevas posibilidades para el tratamiento de lesiones del sistema nervioso central (SNC). Mediante el descubrimiento de un nuevo gen que regula la regeneración de múltiples tipos de axones del SNC, los investigadores han logrado un paso significativo hacia la reparación de redes neuronales dañadas, como detallado en PNAS.

La incapacidad del SNC de los mamíferos adultos para repararse a sí mismo es un desafío importante en el tratamiento de lesiones como el daño de la médula espinal, que a menudo resulta en discapacidades permanentes como la parálisis. Un estudio inicial realizado por el grupo del Prof. Kai Liu de la División de Ciencias de la Vida de HKUST reveló que la lipina1 es crucial para regular la regeneración de los axones al influir en el metabolismo de los lípidos en las neuronas, que se publicó en Neurona en 2019.

Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente los complejos mecanismos de regeneración de los axones y cómo pueden utilizarse para tratamientos de lesiones de la médula espinal. Lipin1 es una enzima que, cuando se inhibe en las células ganglionares de la retina, promueve la reparación nerviosa al cambiar la síntesis de lípidos de los lípidos de almacenamiento a los fosfolípidos, al mismo tiempo que produce lípidos de señalización como el ácido fosfatídico (PA) y el ácido lisofosfatídico (LPA). Estos lípidos activan vías celulares cruciales, incluida la vía mTOR, que es esencial para el crecimiento y la supervivencia celular.

En esta nueva investigación, el equipo de investigación dirigido por el profesor Liu diseñó un nuevo shRNA dirigido al ARNm de lipin1 y lo encapsuló en un vector AAV para su entrega a las neuronas, lo que puede reducir el nivel de lipin1 en un 63%. Descubrieron que la reducción de los niveles de lipina1 en las neuronas aumentaba la cantidad de PA y LPA, lo que llevaba a una mayor activación de mTOR y otra molécula de señalización llamada STAT3. Estos cambios impulsaron significativamente la regeneración nerviosa. Este descubrimiento sugiere que un circuito de retroalimentación que involucra lipin1-PA/LPA-mTOR desempeña un papel clave en la prevención de la regeneración nerviosa después de una lesión.

Las lesiones de la médula espinal son una afección devastadora con opciones de tratamiento limitadas. Si bien los investigadores han identificado a Pten en las últimas décadas como un objetivo potente para promover la regeneración de axones, su papel como supresor de tumores complica la aplicación clínica, lo que impulsa la búsqueda continua de nuevas estrategias terapéuticas. El tracto corticoespinal (CST) es un conjunto de fibras nerviosas que conecta el cerebro con la médula espinal y controla las habilidades motoras finas.

Utilizando un riguroso modelo completo de lesión de la médula espinal, los investigadores demostraron que la eliminación de lipin1 (KD) promueve una sólida regeneración del axón CST. Sorprendentemente, el efecto regenerativo de lipin1 KD es comparable, si no superior, al de la eliminación de Pten. Para determinar si lipin1 KD también podría promover la regeneración en otros tractos espinales, los investigadores examinaron la regeneración de los axones sensoriales ascendentes y descubrieron que lipin1 KD también mejoraba significativamente la regeneración de estos axones sensoriales.

Además, este estudio reciente revela que la inhibición de lipin1 no solo altera el metabolismo de los lípidos dentro de las neuronas, sino que también activa las vías de señalización mTOR y STAT3 a través de PA y LPA, lo que en última instancia determina la capacidad de regeneración de los axones del SNC. Esta investigación identifica lipin1 como un objetivo conservado que controla la regeneración de los axones en múltiples contextos, ofreciendo una nueva vía prometedora para reparar las lesiones de la médula espinal.

Esta investigación fue un esfuerzo de colaboración entre equipos dirigidos por el Prof. Liu en HKUST, el Prof. Zhongping YAO en la Universidad Politécnica de Hong Kong, la Presidenta de HKUST, Prof. Nancy IP y la Prof. Amy FU de la División de Ciencias de la Vida, y la Prof. Jacque IP en The Universidad China de Hong Kong.