El descubrimiento de mutaciones genéticas raras podría conducir a un nuevo tratamiento para el colesterol

Un caso inexplicable de enfermedad arterial coronaria grave en un joven aparentemente saludable llevó a los científicos del Centro Médico Wexner y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio a un descubrimiento que podría conducir a una nueva forma de tratar el colesterol alto.

Los científicos del estado de Ohio descubrieron mutaciones genéticas raras que nunca antes se habían identificado y que podrían causar la aparición temprana y grave de la enfermedad de las arterias coronarias, el tipo más común de enfermedad cardíaca en los Estados Unidos. El descubrimiento conduce a una mejor comprensión de cómo funciona el colesterol y la posibilidad de desarrollar terapias más seguras para los 94 millones de estadounidenses con colesterol alto.

Marcus Wright de Delaware, Ohio, tenía 27 años cuando sufrió un ataque al corazón y continuó teniendo problemas relacionados con el corazón. Los médicos quedaron desconcertados después de descubrir que tenía una enfermedad arterial coronaria grave a pesar de estar activo y comer una dieta saludable. Finalmente, lo derivaron al Dr. Ernest Mazzaferri, Jr., cardiólogo intervencionista del Richard M. Ross Heart Hospital de Ohio State y profesor clínico de Medicina Interna.

«Cuando conocí a Marcus hace unos 14 años, parecía un apoyador de los Buckeyes del Estado de Ohio. Estaba súper en forma y activo. Era el último tipo que pensarías que tendría este tipo de enfermedad», dijo Mazzaferri, co -director interino del Centro Vascular y del Corazón del Estado de Ohio. «Sus niveles de colesterol e inflamación se veían bastante bien y no había antecedentes familiares de enfermedad cardíaca en ese momento, por lo que no tenía sentido que alguien como él tuviera una enfermedad tan avanzada».

A pesar de la terapia médica óptima, Wright continuó teniendo síntomas y necesitó múltiples stents cardíacos, que son espirales de metal expandibles que se colocan en un vaso sanguíneo bloqueado para mantener las arterias abiertas. Cuando tanto a la madre como al hermano menor de Wright se les diagnosticó una enfermedad arterial coronaria grave, Mazzaferri sospechó que había un vínculo genético. Decidió que sería un buen caso para el Proyecto JB de Ohio State, que está financiado por la filantropía y reúne a médicos y científicos para descifrar la causa raíz de casos muy inusuales que involucran enfermedad arterial coronaria, arritmias e insuficiencia cardíaca.

«Marcus se convirtió en el primer paciente que presenté a nuestros científicos genéticos y dije: ‘Nadie puede averiguar qué le pasa a este joven. Necesito su ayuda para entender qué le pasa'», dijo Mazzaferri, titular del Charles A. Bush, MD Cátedra de Cirugía Cardiovascular.

Un equipo de investigadores dirigido por Sara Koenig, profesora asistente de Medicina Interna, realizó la secuenciación genética del ADN de Wright e identificó variantes genéticas únicas que causaban su enfermedad avanzada. Para comprender mejor las implicaciones potenciales de estas mutaciones genéticas, Koenig amplió su estudio e identificó las mismas mutaciones en su madre, padre y hermanos.

«Este gen codifica un receptor para HDL, que clásicamente se conoce como colesterol bueno», dijo Koenig. «Presumimos que el colesterol bueno no funciona tan bien en estos individuos como en la población general».

Los investigadores determinaron que las variantes genéticas de Wright impedían que su colesterol bueno eliminara eficazmente el colesterol malo (conocido como LDL), lo que condujo a su enfermedad arterial coronaria avanzada. Sus hallazgos fueron publicados en la American Heart Association’s Investigación de circulación.

«La identificación de estas variantes específicas en Marcus y su familia y saber que están causando la enfermedad de las arterias coronarias arroja luz sobre una nueva vía que podemos abordar para la terapia mediada por el colesterol», dijo Koenig.

Los investigadores examinaron 788 medicamentos aprobados por la FDA para varias enfermedades para determinar cuáles pueden promover una función HDL saludable. Ahora están trabajando en el desarrollo de diferentes pruebas de diagnóstico y un nuevo fármaco terapéutico que puede proporcionar una opción alternativa para quienes viven con colesterol alto.

«La genética juega un papel muy importante en el colesterol y las enfermedades cardiovasculares. Incluso si está haciendo todo bien haciendo ejercicio y comiendo los alimentos correctos, algunas personas simplemente están predispuestas al colesterol alto y a la enfermedad de las arterias coronarias, que es exactamente lo que le sucedió a Marcus, dijo Koenig. «El problema con las estatinas, que reducen el colesterol, es que no son 100 % efectivas. Hemos identificado un puñado de medicamentos que promueven la vía buena de HDL o revierten el transporte del colesterol. Ahora estamos investigando estos medicamentos en animales y humanos. modelos celulares con la esperanza de que podamos identificar cómo afectan la vía y desarrollar terapias más específicas».

A lo largo de los años, Mazzaferri ha realizado cambios en los medicamentos de Wright y ahora solo lo ve una vez al año.

«Hacemos las cosas que hacemos con la esperanza de poder impactar la vida de las personas, y tener un grupo como el proyecto JB trabajando juntos durante un período de un par de años para resolver realmente un problema como este fue uno de los cosas más memorables que tendré en mi carrera», dijo Mazzaferri.

Saber qué estaba causando sus problemas cardíacos y saber que probablemente no transmitió las mutaciones genéticas a sus tres hijos fue un alivio para Wright.

«Fue un alivio porque dices ‘Está bien, ahora alguien sabe algo’ en lugar de ser solo un misterio médico», dijo Wright. «Dicen que lo más probable es que no lo transmita. Como padre, eso es lo más importante que podría preocuparte. Sé que mis padres no querían dármelo, y esto no debería ser una de esas cosas por las que mis hijos tienen que preocuparse».