Estudios de inmunofluorescencia. Fotomicrografías representativas de inmunofluorescencia para DAGLA en células HEK293T transfectadas con ADNc de DAGLA de tipo salvaje (WT) o mutante (Mut) (A) y en fibroblastos derivados de pacientes (P) y células de control (C) de un individuo no afectado (B) . Se usó DAPI para la contratinción nuclear. Barras de escala = 50 μm. Los gráficos de barras adjuntos representan la cuantificación del número de células con agregación perinuclear (perinucl) (flechas) o DAGLA unido a la membrana (membr). Gráficos: las barras indican la media y las barras de error la desviación estándar. La prueba t de Student de dos colas determinó valores P. Crédito: Cerebro (2022). DOI: 10.1093/cerebro/awac223
En un estudio publicado en la edición de octubre de 2022 de Cerebroinvestigadores del Rady Children’s Institute for Genomic Medicine (RCIGM) y la University of California San Diego School of Medicine describen su descubrimiento de un nuevo síndrome clínico, el síndrome neuroocular relacionado con DAGLA (NODRS), en niños con variantes de terminación en el diacilglicerol gen de la lipasa alfa (DAGLA) que codifica una enzima en el cerebro que participa en la vía de señalización del sistema endocannabinoide (eCB).
En el estudio, los autores evaluaron a nueve niños de todo el mundo que mostraban rasgos neuro-oculares únicos, incluidos retrasos en el desarrollo, dificultades con el equilibrio y la marcha, movimientos oculares anormales y asentir con la cabeza. En cada niño, se encontró que las variantes truncadas en el último exón de DAGLA eran la causa de su síndrome pediátrico único. Debido a que se conservó la actividad enzimática, la mala localización observada de la proteína truncada puede explicar el fenotipo observado.
«El fenotipo y el genotipo están muy bien relacionados, lo cual es inusual», dijo Jennifer Friedman, MD, investigadora principal del estudio, profesora clínica de neurociencias y pediatría en UC San Diego e investigadora clínica en RCIGM. «La agrupación de variantes patógenas de DAGLA en estos niños puede proporcionar información sobre el mecanismo de la enfermedad».
DAGLA es un componente crítico de la vía eCB, involucrado en una amplia gama de funciones fisiológicas. En el cerebro en desarrollo, la vía de señalización de eCB tiene influencias importantes en el desarrollo neuronal, la señalización y la reparación del cerebro. En el sistema nervioso maduro, los eCB regulan la supresión a corto y largo plazo de la liberación de neurotransmisores. La naturaleza ubicua de esta vía y la conservación evolutiva implican un papel central en la salud y la enfermedad humanas. A pesar de esto, hasta ahora no se ha relacionado de manera concluyente ningún trastorno humano definido con mutaciones en los genes que codifican componentes de esta vía.
«Este es el primer informe que vincula un componente del sistema endocannabinoide, DAGLA, con un trastorno genético humano, NODRS, y nos brinda una mejor comprensión del papel de los endocannabinoides en la salud y la enfermedad», dijo el Dr. Friedman. «La mutación en DAGLA fue identificada inicialmente por investigadores del Instituto de Investigación Traslacional Scripps».
«Este trabajo es más que una descripción de una enfermedad pediátrica rara; es la cuña principal para comprender mejor cómo los cannabinoides afectan la salud humana; los hallazgos de este estudio pueden abrir la puerta a nuevos medicamentos derivados del cannabis para una amplia gama de trastornos, ya que sabemos que los receptores de cannabinoides en el sistema eCB existen en todo el cuerpo de una persona, no solo en el cerebro», dijo Matthew Bainbridge, Ph.D., Subdirector de Investigación Traslacional en RCIGM y autor principal.
«Esta es una idea que no habíamos considerado antes porque no conocíamos el gen involucrado y el papel exacto de estos receptores. Conocer el gen significa conocer la vía y qué tipos de terapias podrían ser beneficiosas».
El Dr. Bainbridge también cree que con un diagnóstico, los padres de un niño que vive con NODRS ahora tienen la oportunidad de unirse como comunidad para compartir experiencias, conocimientos y esperanza con quienes entienden. Los niños que presentan este tipo de síntomas deberían recibir un diagnóstico más fácil ahora que se ha identificado el gen de esta enfermedad súper rara. «Ya es hora de que una mutación genética vincule el sistema endocannabinoide con la enfermedad humana», concluyó el Dr. Bainbridge.
Vía cannabinoide vinculada a trastornos psiquiátricos
Disfunción endocannabinoide en enfermedad neurológica: síndrome relacionado con DAGLA neuro-ocular, Cerebro (2022). DOI: 10.1093/cerebro/awac223
Proporcionado por Rady Children’s Institute for Genomic Medicine
Citación: El descubrimiento de la mutación del gen endocannabinoide conduce a la identificación de una nueva y rara enfermedad neurológica pediátrica (27 de octubre de 2022) consultado el 28 de octubre de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-10-discovery-endocannabinoid-gene-mutation-identification .html
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