¿El bloqueo o la eliminación de una proteína podría ayudar a prevenir los cánceres orales comunes?

El cáncer de cabeza y cuello más común, el carcinoma oral de células escamosas, a menudo comienza, como muchos otros tipos de cáncer, de manera bastante inocente. Tal vez como una pequeña mancha blanca en la boca o una pequeña protuberancia roja en las encías. Fácil de ignorar, de minimizar. Pero luego algo cambia, y la pequeña mancha se vuelve más ominosa, comienza a crecer, excavando en el tejido conectivo.

Los pacientes que tienen la suerte de ver a un dentista antes de que las cosas tomen un giro desagradable tienen la oportunidad de evitar que las lesiones se vuelvan cancerosas, o al menos pueden asegurarse de que el tratamiento comience cuando sea más efectivo. Pero para aquellos que no tienen tanta suerte, el panorama puede ser sombrío: la tasa de supervivencia a cinco años del carcinoma oral de células escamosas (OSCC) es alrededor del 66 por ciento. Más de 10.000 estadounidenses mueren de cáncer oral cada año; los fumadores y los bebedores son los más afectados.

Ahora, los investigadores de la Escuela de Medicina Dental Henry M. Goldman de la Universidad de Boston han descubierto que reducir, o incluso eliminar genéticamente, una proteína que parece estimular el crecimiento del cáncer podría ayudar a limitar el desarrollo y la propagación de un tumor. Dicen que sus hallazgos hacen que la proteína, una enzima llamada desmetilasa 1 específica de lisina, sea un «objetivo farmacológico» potencial, algo a lo que los médicos podrían apuntar las terapias de quimioterapia e inmuno-oncología para eliminar un tumor. El estudio fue publicado en febrero en Investigación Molecular del Cáncer.

Dado que al menos un tercio de los estadounidenses no visita a un dentista con regularidadsegún los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el descubrimiento podría ser un futuro salvavidas para aquellos que se pierden la atención preventiva.

«Estos hallazgos tienen implicaciones significativas para terapias nuevas y potencialmente más efectivas para pacientes con cáncer oral», dice Manish V. Bais, autor principal del estudio y profesor asistente de medicina dental traslacional de SDM. «Este estudio es un paso importante hacia el desarrollo de nuevas terapias innovadoras para tratar el cáncer oral».

Maria Kukuruzinska, decana asociada de investigación de SDM y coautora del estudio, dice que en el pasado era raro que las facultades de odontología se sumergieran en la ciencia detrás de los cánceres de cabeza y cuello, y la mayor parte de la investigación se realizaba en centros oncológicos. Pero eso está cambiando y «las escuelas de odontología tienen una ventaja sobre los centros oncológicos tradicionales cuando se trata de investigar la ciencia detrás del desarrollo de OSCC», dice, «porque podemos acceder a lesiones premalignas, donde los centros oncológicos básicamente solo atienden a pacientes que están presentando una enfermedad completamente desarrollada».

Ayudar al cuerpo a defenderse: inmunidad antitumoral

Una vez que OSCC se afianza, dice Bais, hay pocas posibilidades de eliminarlo por completo. Los médicos pueden probar la quimioterapia y la radioterapia, incluso extirpar un tumor. «Pero no hay cura: se puede reducir el tamaño del tumor, pero no eliminarlo», dice Bais.

En investigación previaBais descubrió que la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1), una enzima que normalmente juega un papel crucial en el desarrollo normal de células y embriones, se sale de control o se «regula al alza de manera inapropiada» en una variedad de cánceres, incluso en el cabeza y cuello, así como los del cerebro, esófago, hígado y pulmón.

«La expresión de esta enzima aumenta con cada etapa del tumor», dice Bais, quien también es miembro del Centro de Mecanobiología Multiescala y Traslacional de BU. “Cuanto peor es el tumor, mayor es la expresión de esta proteína”.

En su laboratorio, Bais comenzó a probar qué sucedería con los tumores en la lengua si se bloqueara el LSD1. Para restringir la enzima, los investigadores la eliminaron, mediante la manipulación de genes para que el LSD1 se apague de manera efectiva, o usaron un tipo de fármaco llamado inhibidor de molécula pequeña, que ingresa a una célula e impide su función normal. Ya en ensayos clínicos para el tratamiento de otros tipos de cáncer, los inhibidores de moléculas pequeñas no se han probado previamente contra el cáncer oral. Bais descubrió que interrumpir el LSD1 frenaba el crecimiento del tumor.

«La agresividad, o el mal comportamiento, del tumor disminuyó», dice. «Descubrimos que cuando inhibimos esta proteína, promueve la inmunidad antitumoral: nuestro cuerpo trata de luchar por sí mismo».

Pero el LSD1 no es el único alborotador en el tumor: cuando se regula al alza, interfiere con un proceso de comunicación celular, la vía de señalización Hippo-YAP, que normalmente ayuda controlar el crecimiento de órganos y la regeneración de tejidos. Bais dice que YAP, LSD1 y un par de otras proteínas luego quedan atrapadas en un círculo vicioso, cada una empujando a la otra a movimientos cada vez más agresivos y dañinos. «Necesitamos romper este ciclo», dice Bais.

Para encontrar una nueva forma de hacerlo, los investigadores combinaron el esfuerzo de inhibir la LSD1 dirigiéndose a YAP con un inhibidor diferente, un fármaco llamado verteporfina. Originalmente desarrollado para ayudar a tratar afecciones oculares graves como la degeneración macular, la verteporfina está siendo probado por otros investigadores como un posible tratamiento contra el cáncer, incluso en el cáncer de ovario. La combinación resultó efectiva, según Bais. También arrojó una tercera droga a la mezcla. Bais dice que usar el inhibidor de LSD1 en combinación con un fármaco de inmunoterapia común que ayuda a los glóbulos blancos en el sistema inmunitario a matar las células cancerosas (un inhibidor del punto de control inmunitario llamado anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1) «mostró una respuesta favorable».

«Nuestros hallazgos brindan una base para futuros estudios clínicos basados ​​en la inhibición de LSD1, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes para tratar el cáncer oral en humanos», dice. El trabajo se impulsó recientemente con una nueva subvención del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial de $ 2,6 millones. «Aunque nuestros estudios son preclínicos, restringidos a ratones y algunos tejidos humanos, queremos expandirnos para observar muestras de ensayos clínicos en humanos».

Predecir el éxito en humanos

Según Kukuruzinska, el enfoque de Bais en la biología del cáncer oral también puede ayudar a que el desarrollo de otros tratamientos futuros sea más eficiente.

«La gente se emociona mucho cuando tienes un fármaco que puede mostrar algunos resultados preliminares positivos, pero con mucha frecuencia, estos estudios avanzan hacia los humanos, cuestan miles de millones de dólares y finalmente fallan», dice Kukuruzinska, quien también es directora de investigación predoctoral de SDM. programa y profesor de medicina dental traslacional. «Si realmente comprende qué vías, qué procesos celulares se ven afectados por estos inhibidores, entonces le permite predecir de antemano si algo tendrá éxito en pacientes humanos».

En BU, la escuela de odontología tiene una clínica de enseñanza en el lugar y comparte un campus con la Facultad de Medicina de BU y su principal hospital de enseñanza, Boston Medical Center. También alberga el Programa de cáncer de cabeza y cuello de BU, que une a investigadores de ciencias básicas con médicos para observar los mecanismos subyacentes de los cánceres orales, y el Centro de enfermedades orales, una colaboración multidisciplinaria de investigación clínica.

«Entonces, podemos pensar en la intercepción de enfermedades», dice Kukuruzinska. «Y tal vez pensar en evitar que suceda el tumor».

Con acceso a una clínica, así como a cirujanos de cabeza y cuello del hospital vecino, investigadores como Bais pueden probar nuevos tratamientos y enfoques en muestras de tejido humano.

«Es un santo grial», dice Kukuruzinska sobre las muestras humanas. «Podemos interrogarlos en busca de respuestas a los inhibidores de moléculas pequeñas, capturando cortes de tumores e intentando tratarlos con diferentes inhibidores para ver la respuesta».

Eventualmente, también podría abrir la puerta a la medicina de precisión personalizada, con investigadores que prueben diferentes terapias en tejidos de pacientes individuales. «Y luego predecirá si esta persona puede ser tratada con este estudio», dice Kukuruzinska. «Esto es algo que realmente queremos desarrollar».

Con los estudiantes involucrados en muchos de los proyectos de investigación (tres fueron coautores del artículo de Bais y otro, Thabet Alhousami (SDM’22), fue el autor principal), significa que los futuros dentistas producidos en BU ingresarán a la clínica con un ojo más agudo para posibles golpes y manchas maliciosos.

«Podrán decir: ‘Esto es precanceroso o canceroso’; tendrá un impacto en sus diagnósticos», dice Bais. «Luego, en términos de terapia, debido a que ahora saben qué puede funcionar, qué inmunoterapia puede funcionar, pueden hacer referencia específica a dónde deben ir los pacientes a continuación. Puede mejorar la calidad del diagnóstico y el tratamiento a largo plazo. »