El bloqueo de los esfingolípidos contrarresta la distrofia muscular

Los científicos de la EPFL han establecido el primer vínculo entre la distrofia muscular y un grupo de grasas bioactivas, los esfingolípidos, que están involucrados en numerosas funciones celulares y otras enfermedades.

En un nuevo estudio, el grupo de Johan Auwerx de la Facultad de Ciencias de la Vida de la EPFL ha establecido la primera conexión entre la distrofia muscular y los esfingolípidos, un grupo de lípidos bioactivos. El estudio se publica en Avances de la ciencia.

Distrofia muscular

La distrofia muscular es un término general para las enfermedades en las que las mutaciones genéticas provocan una debilidad progresiva y la ruptura de los músculos esqueléticos. Aproximadamente la mitad de todos los casos de distrofia muscular involucran distrofia muscular de Duchenne (DMD). La DMD surge de una mutación del gen que codifica la distrofina, una proteína que sustenta la estructura muscular al anclar el citoesqueleto de las células musculares con su citoplasma, el sarcolema.

Las mutaciones de la distrofina afectan varias vías biológicas que causan los síntomas característicos de la distrofia muscular de Duchenne: compromiso de la integridad de la membrana celular, homeostasis aberrante del calcio, inflamación crónica, fibrosis y deterioro de la remodelación de los tejidos.

La conexión esfingolípida

Descubiertos en 1870 y llamados así por la famosa Esfinge, los esfingolípidos son un grupo de lípidos bioactivos que se cree que están involucrados en la señalización celular y, sorprendentemente, en muchos de los síntomas presentes en la DMD. Por lo tanto, los investigadores se preguntaron si la síntesis de esfingolípidos puede alterarse en la DMD y, de ser así, si pueden estar involucrados causalmente en la patogénesis de la DMD. Para responder a esto, los investigadores estudiaron un modelo de ratón con distrofia muscular.

El bloqueo de los esfingolípidos contrarresta la DMD

Primero, encontraron que los ratones con DMD muestran una acumulación de intermediarios de la biosíntesis de esfingolípidos. Esto ya era una pista de que el metabolismo de los esfingolípidos aumenta anormalmente en el contexto de la distrofia muscular.

A continuación, los investigadores utilizaron el compuesto miriocina para bloquear una de las enzimas clave del esfingolípido de novo vía de síntesis. El bloqueo de la síntesis de esfingolípidos contrarrestó la pérdida de función muscular relacionada con la DMD en los ratones.

Profundizando más, los investigadores encontraron que la miriocina estabilizó la renovación del calcio muscular y revirtió la fibrosis en el diafragma y el músculo cardíaco. Al mismo tiempo, el bloqueo de la síntesis de esfingolípidos también redujo la inflamación relacionada con la DMD en los músculos al sacar las células macrófagas inmunitarias de su estado proinflamatorio y empujarlas hacia uno antiinflamatorio.

«Nuestro estudio identifica la inhibición de la síntesis de esfingolípidos, dirigida a múltiples vías patogénicas, simultáneamente, como fuerte candidato para el tratamiento de las distrofias musculares», escriben los autores.

Envejecimiento muscular y ARN

El estudio sigue otro papel sobre el envejecimiento muscular por el grupo de Auwerx, que muestra el efecto del ejercicio sobre los genes de ARN no codificantes en el músculo esquelético. El envejecimiento muscular exacerbado conduce a una enfermedad llamada sarcopenia, que se caracteriza por una masa muscular y una función muscular marcadamente reducidas en personas de edad avanzada. Los investigadores de la EPFL descubrieron el ARN largo no codificante «CYTOR» e investigaron su papel en los músculos sarcopénicos de roedores, gusanos y células humanas. El estudio fue publicado en Ciencia Medicina Traslacional.