El bloqueo de FNDC5, el precursor de la hormona del ejercicio irisina, protege a los ratones de la caquexia inducida por el cáncer

La atrofia muscular severa y la debilidad comúnmente asociadas con el crecimiento del cáncer (es decir, la caquexia) pueden prevenirse simplemente al privarse de FNDC5, el precursor de la hormona del ejercicio irisina, según descubrieron investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana.

Cuando los pacientes con cáncer desarrollan caquexia, sus cuerpos se desgastan. La caquexia se caracteriza por fatiga extrema, pérdida de peso, anemia e inflamación, entre otros síntomas mortales. Una característica de esta condición potencialmente fatal es la transformación de las células grasas blancas que almacenan calorías en células marrones que queman grasa y producen calor. Debido a que se sabe que la irisina, una hormona que inunda el cuerpo durante la actividad física vigorosa, convierte el tejido graso blanco en marrón, los investigadores se preguntaron si la eliminación de la irisina mejoraría los efectos devastadores de la caquexia en ratones con tumores.

Fabrizio Pin, Profesor Asistente de Anatomía, Biología Celular y Fisiología en la facultad de medicina, presentó los hallazgos hoy en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral en Austin, Texas, EE. UU.

El estudio involucró a ratones en los que el gen que codifica la proteína FNDC5 (proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina tipo III) se había interrumpido o «noqueado». Debido a que FNDC5 es un precursor de la irisina, que se libera de las células musculares durante el ejercicio, estos ratones modificados genéticamente fueron incapaces de producir la hormona que quema calorías.

A los ratones se les implantaron células que causan el carcinoma de pulmón de Lewis o el cáncer colorrectal metastásico MC38. Los ratones machos knockout desarrollaron ambos tipos de tumores, pero a diferencia de los ratones normales, no desarrollaron caquexia por cáncer. Mantuvieron un peso corporal y una masa muscular esquelética normales en contraste con los ratones de control que tenían la misma masa tumoral. La ausencia de FNDC5/irisina protegió a los ratones knockout machos contra la debilidad muscular; mantuvieron una actividad locomotora total normal en comparación con los ratones de control. Por el contrario, los ratones knockout hembras no mostraron efectos protectores significativos por su falta de irisina.

Los investigadores observaron altos niveles de UCP1, un gen que induce el oscurecimiento, en el tejido adiposo de los ratones normales portadores de tumores en comparación con los ratones no portadores de tumores. Por el contrario, los ratones que carecen de FNDC5 no muestran aumento en el tejido adiposo, en comparación con los ratones sanos.

También examinaron ratones knockout en busca de evidencia de que sus tumores habían activado o elevado las vías proatróficas en su músculo esquelético, como la fosforilación de STAT3 y la expresión de Atrogin1 y Murf1, todos reguladores importantes del catabolismo de proteínas. Además, se examinaron las pruebas de alteración metabólica, como el aumento de los niveles de actividad de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 y la succinato deshidrogenasa. Sorprendentemente, estos reguladores no cambiaron en los ratones knockout y fueron similares a los de los ratones que carecían de tumores.

A pesar de que estos animales estaban protegidos de los efectos de los tumores que debilitan los músculos, mostraron poca o ninguna protección contra la pérdida ósea inducida por el tumor, lo que sugiere un efecto específico sobre el músculo. Estas observaciones sugieren que FNDC5/irisina tiene efectos dependientes del sexo en el músculo, donde la deleción protege a los hombres de la caquexia por cáncer pero no a las mujeres.

Proporcionado por la Sociedad Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral