El aprendizaje automático permite un diagnóstico ‘casi perfecto’ de un asesino global escurridizo

La sepsis, la reacción exagerada del sistema inmunitario en respuesta a una infección, causa aproximadamente el 20 % de las muertes en todo el mundo y entre el 20 y el 50 % de las muertes hospitalarias en los EE. UU. cada año. Sin embargo, a pesar de su prevalencia y gravedad, la afección es difícil de diagnosticar y tratar con eficacia.

La enfermedad puede causar una disminución del flujo sanguíneo a los órganos vitales, inflamación en todo el cuerpo y una coagulación sanguínea anormal. Por lo tanto, si la sepsis no se reconoce y trata rápidamente, puede provocar un shock, insuficiencia orgánica y la muerte. Pero puede ser difícil identificar qué patógeno está causando la sepsis o si una infección está en el torrente sanguíneo o en otra parte del cuerpo. Y en muchos pacientes con síntomas que se asemejan a la sepsis, puede ser un desafío determinar si realmente tienen una infección.

Ahora, los investigadores de Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), Chan Zuckerberg Initiative (CZI) y UC San Francisco (UCSF) han desarrollado un nuevo método de diagnóstico que aplica el aprendizaje automático a datos genómicos avanzados tanto de microbios como de huéspedes, para identificar y predecir casos de sepsis. Como se informó el 20 de octubre de 2022 en Microbiología de la naturalezael enfoque es sorprendentemente preciso y tiene el potencial de superar con creces las capacidades de diagnóstico actuales.

«La sepsis es uno de los 10 principales problemas de salud pública que enfrenta la humanidad», dijo el autor principal Chaz Langelier, MD, Ph.D., profesor asociado de medicina en la División de Enfermedades Infecciosas de la UCSF e investigador de CZ Biohub. «Uno de los desafíos clave con la sepsis es el diagnóstico. Las pruebas de diagnóstico existentes no pueden capturar la naturaleza dual de la enfermedad: la infección en sí misma y la respuesta inmune del huésped a la infección».

Los diagnósticos de sepsis actuales se centran en detectar bacterias cultivándolas, un proceso que es «esencial para una terapia antibiótica adecuada, que es fundamental para la supervivencia de la sepsis», según los investigadores detrás del nuevo método. Pero cultivar estos patógenos requiere mucho tiempo y no siempre identifica correctamente la bacteria que está causando la infección. De manera similar para los virus, las pruebas de PCR pueden detectar que los virus están infectando a un paciente, pero no siempre identifican el virus particular que está causando la sepsis.

«Esto hace que los médicos no puedan identificar la causa de la sepsis en un 30 a 50 % de los casos», dijo Langelier. «Esto también conduce a una falta de coincidencia en términos del tratamiento con antibióticos y el patógeno que causa el problema».

En ausencia de un diagnóstico definitivo, los médicos a menudo prescriben un cóctel de antibióticos en un esfuerzo por detener la infección, pero el uso excesivo de antibióticos ha provocado un aumento de la resistencia a los antibióticos en todo el mundo. «Como médicos, nunca queremos perdernos un caso de infección», dijo Carolyn Calfee, MD, MAS, profesora de medicina y anestesia en UCSF y coautora principal del nuevo estudio. «Pero si tuviéramos una prueba que pudiera ayudarnos a determinar con precisión quién no tiene una infección, eso podría ayudarnos a limitar el uso de antibióticos en esos casos, lo que sería realmente bueno para todos nosotros».

Eliminando la ambigüedad

Los investigadores analizaron muestras de sangre completa y plasma de más de 350 pacientes en estado crítico que habían ingresado en el Centro Médico de la UCSF o en el Hospital General Zuckerberg de San Francisco entre 2010 y 2018.

Pero en lugar de depender de cultivos para identificar patógenos en estas muestras, un equipo dirigido por las científicas de CZ Biohub Norma Neff, Ph.D., y Angela Pisco, Ph.D., utilizaron secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS). Este método identifica todos los ácidos nucleicos o datos genéticos presentes en una muestra, luego compara esos datos con genomas de referencia para identificar los organismos microbianos presentes. Esta técnica permite a los científicos identificar material genético de reinos de organismos completamente diferentes, ya sean bacterias, virus u hongos, que están presentes en la misma muestra.

Sin embargo, detectar e identificar la presencia de un patógeno por sí solo no es suficiente para un diagnóstico preciso de sepsis, por lo que los investigadores de Biohub también realizaron un perfil transcripcional, que cuantifica la expresión génica, para capturar la respuesta del paciente a la infección.

A continuación, aplicaron el aprendizaje automático al mNGS y los datos transcripcionales para distinguir entre la sepsis y otras enfermedades críticas y así confirmar el diagnóstico. Katrina Kalantar, Ph.D., bióloga computacional líder en CZI y coautora principal del estudio, creó un modelo integrado de microbios huésped entrenado con datos de pacientes en los que se había establecido sepsis o enfermedades inflamatorias sistémicas no infecciosas. que permitió el diagnóstico de sepsis con una precisión muy alta.

«Desarrollamos el modelo al observar un montón de datos metagenómicos junto con los resultados de las pruebas clínicas tradicionales», explicó Kalantar. Para comenzar, los investigadores identificaron cambios en la expresión génica entre pacientes con sepsis confirmada y afecciones inflamatorias sistémicas no infecciosas que parecen clínicamente similares, luego utilizaron el aprendizaje automático para identificar los genes que podrían predecir mejor esos cambios.

Los investigadores encontraron que cuando el cultivo bacteriano tradicional identificaba un patógeno causante de sepsis, generalmente había una sobreabundancia de material genético de ese patógeno en la muestra de plasma correspondiente analizada por mNGS. Con eso en mente, Kalantar programó el modelo para identificar organismos presentes en una abundancia desproporcionadamente alta en comparación con otros microbios en la muestra, y luego compararlos con un índice de referencia de microbios causantes de sepsis bien conocidos.

«Además de eso, también notamos los virus que se detectaron, incluso si estaban en niveles más bajos, porque realmente no deberían estar allí», explicó Kalantar. «Con este conjunto de reglas relativamente sencillo, pudimos hacerlo bastante bien».

Actuación ‘casi perfecta’

Los investigadores descubrieron que el método mNGS y su modelo correspondiente funcionaron mejor de lo esperado: pudieron identificar el 99 % de los casos confirmados de sepsis bacteriana, el 92 % de los casos confirmados de sepsis viral y pudieron predecir la sepsis en el 74 % de los casos con sospecha clínica. que no había sido diagnosticado definitivamente.

«Esperábamos un buen rendimiento, o incluso un gran rendimiento, pero esto fue casi perfecto», dijo Lucile Neyton, Ph.D., investigadora postdoctoral en el laboratorio de Calfee y coautora principal del estudio. «Al usar este enfoque, tenemos una idea bastante buena de lo que está causando la enfermedad, y sabemos con una confianza relativamente alta si un paciente tiene sepsis o no».

El equipo también se entusiasmó al descubrir que podían usar este método combinado de respuesta del huésped y detección de microbios para diagnosticar la sepsis utilizando muestras de plasma, que se recolectan de forma rutinaria de la mayoría de los pacientes como parte de la atención clínica estándar. «El hecho de que pueda identificar a los pacientes con sepsis a partir de este tipo de muestra ampliamente disponible y fácil de recolectar tiene grandes implicaciones en términos de utilidad práctica», dijo Langelier.

La idea del trabajo surgió de investigaciones previas de Langelier, Kalantar, Calfee, investigador de la UCSF y presidente de CZ Biohub, Joe DeRisi, Ph.D., y sus colegas, en las que usaron mNGS para diagnosticar de manera eficaz infecciones del tracto respiratorio inferior en pacientes en estado crítico. . Debido a que el método funcionó tan bien, «queríamos ver si el mismo tipo de enfoque podría funcionar en el contexto de la sepsis», dijo Kalantar.

Implicaciones más amplias

El equipo espera aprovechar esta exitosa técnica de diagnóstico mediante el desarrollo de un modelo que también pueda predecir la resistencia a los antibióticos de los patógenos detectados con este método. «Hemos tenido cierto éxito al hacer eso para las infecciones respiratorias, pero nadie ha ideado un buen enfoque para la sepsis», dijo Langelier.

Además, los investigadores esperan eventualmente poder predecir los resultados de los pacientes con sepsis, «como la mortalidad o la duración de la estadía en el hospital, lo que brindaría información clave que permitiría a los médicos brindar una mejor atención a sus pacientes y asignar recursos a los pacientes». que más los necesitan», dijo Langelier.

«Hay mucho potencial para enfoques de secuenciación novedosos como este para ayudarnos a identificar con mayor precisión las causas de la enfermedad crítica de un paciente», agregó Calfee. «Si podemos hacer eso, es el primer paso hacia la medicina de precisión y la comprensión de lo que sucede a nivel de paciente individual».

Proporcionado por Chan Zuckerberg Biohub