El ADN secretado por vesículas extracelulares de células tumorales provoca una respuesta inmune antimetastásica

El ADN especialmente empaquetado secretado por las células tumorales puede desencadenar una respuesta inmune que inhibe la diseminación metastásica del tumor al hígado, según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y la Universidad Yonsei de Corea. El descubrimiento mejora la comprensión científica de la progresión del cáncer y la inmunidad anticancerígena, y podría generar nuevas herramientas clínicas para evaluar y reducir el riesgo de metástasis.

En el estudio, publicado el 3 de diciembre en Cáncer de la naturalezalos investigadores examinaron la secreción de tramos cortos de ADN de las células cancerosas empaquetados en pequeñas cápsulas llamadas vesículas extracelulares (EV). Todas las células utilizan vehículos eléctricos para secretar proteínas, ADN y otras moléculas, y las células tumorales son secretoras de vehículos eléctricos particularmente activas.

Las funciones biológicas de estas moléculas empaquetadas en EV aún se están explorando, pero en este caso, los investigadores descubrieron que en varios tipos de cáncer, el ADN de EV secretado por las células tumorales funciona como una señal de «peligro» que activa una respuesta antitumoral en el hígado, reduciendo el riesgo de metástasis hepática.

«Inicialmente planteamos la hipótesis de que una mayor cantidad de ADN EV tumoral significaría un peor pronóstico, pero nos sorprendió encontrar lo contrario», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. David Lyden, profesor Stavros S. Niarchos de Cardiología Pediátrica y profesor de Pediatría y Biología Celular y del Desarrollo en Weill Cornell Medicine.

Los otros coautores principales del estudio son el Dr. Han Sang Kim, profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei y profesor asociado visitante de Investigación de Biología Molecular en Pediatría en Weill Cornell Medicine; y los Dres. Yael David y Jacqueline Bromberg del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering. El primer autor del estudio es el Dr. Inbal Wortzel, investigador asociado del laboratorio Lyden.

El Dr. Lyden y sus colegas han descubierto en investigaciones anteriores que las células tumorales secretan fragmentos de ADN-EV de todo su genoma, incluidas piezas con mutaciones asociadas al cáncer. En el nuevo estudio, analizaron más exhaustivamente el ADN del EV del tumor y en los primeros experimentos encontraron algo inesperado.

«Habíamos asumido que este ADN se encuentra en forma de hebras ‘desnudas’ dentro de los vehículos eléctricos, pero nos sorprendió descubrir que se encuentra principalmente en la superficie de los vehículos eléctricos, envuelto alrededor de proteínas de soporte llamadas histonas, de manera muy similar a como estaría en un cromosoma. » dijo el Dr. Wortzel.

Con la ayuda del laboratorio del Dr. David, los investigadores determinaron que estas proteínas histonas tienen un conjunto único de modificaciones, lo que sugiere que el ADN-EV tiene una función de señalización específica.

El equipo también identificó varios genes que ayudan a regular el empaquetado del ADN del EV y descubrió que cuando uno de ellos, APAF1, estaba ausente, la cantidad de ADN del EV secretada por las células tumorales se reducía drásticamente.

Otro trabajo reciente del Dr. Lyden y sus colegas ha demostrado que las células cancerosas pueden secretar proteínas y ácidos grasos empaquetados con EV que hacen que el hígado sea más hospitalario para el desarrollo de tumores metastásicos. Por lo tanto, el equipo sospechaba que el ADN-EV secretado por el tumor también promovería la metástasis.

Sin embargo, en modelos animales de cáncer de páncreas y colorrectal, aumentar los niveles de ADN-EV del tumor redujo el riesgo de metástasis, mientras que reducir los niveles de ADN-EV del tumor mediante la eliminación genética de APAF1 aumentó considerablemente ese riesgo.

«También descubrimos que en los pacientes con cáncer colorrectal, aquellos con niveles bajos de ADN-EV en sus tumores en el momento del diagnóstico tenían más probabilidades de desarrollar metástasis hepáticas más adelante, en comparación con aquellos con niveles altos de ADN-EV», dijo el Dr. Kim. dicho.

Los investigadores descubrieron que el ADN del EV del tumor es absorbido por células inmunitarias residentes en el hígado llamadas células de Kupffer, que son estimuladas por marcas de daño en el ADN del EV para organizar grupos de células inmunitarias que resisten las metástasis hepáticas.

«Este es un mecanismo supresor de tumores que no se había descrito antes, y creemos que los cánceres que pueden desactivarlo, al secretar menos ADN-EV, tienen más posibilidades de propagarse», dijo el Dr. Wortzel.

Los investigadores ahora esperan desarrollar una prueba de pronóstico basada en ADN-EV para el riesgo de metástasis, así como una terapia similar a una vacuna para mejorar la señalización del ADN-EV del tumor y suprimir la metástasis en pacientes con cáncer en etapa temprana.