El ADN robado fortalece la diversidad inmunológica

Hace unos años, la profesora Kathrin de la Rosa y sus colegas en el laboratorio del inmunólogo suizo Antonio Lanzavecchia hicieron un descubrimiento inusual. El equipo encontró anticuerpos en la sangre de pacientes con malaria que se habían producido de acuerdo con el modelo de un gen que en realidad tenía una función totalmente diferente. «Este gen generalmente codifica un receptor que inhibe el sistema inmunitario, al que el patógeno de la malaria puede apuntar para reproducirse más fácilmente», explica de la Rosa, quien dirige el Laboratorio de Mecanismos Inmunitarios y Anticuerpos Humanos en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de Berlín en el Asociación Helmholtz (MDC) y el Instituto de Salud de Berlín en Charité (BIH).

Sin embargo, los sistemas inmunológicos de las personas infectadas con malaria obviamente se habían defendido. «Los anticuerpos que encontramos habían integrado una parte de este receptor, llamado LAIR1, lo que les permitió reconocer a los parásitos de manera más efectiva», dice de la Rosa, quien también ocupa en el BIH la Cátedra Johanna Quandt de Mecanismos Inmunes Traslacionales, que es financiado por Stiftung Charité.

La estrategia es generalizada.

El descubrimiento inicial planteó muchas preguntas a de la Rosa. ¿Podría este truco solo ser realizado por el sistema inmunológico de los pacientes con malaria? ¿O por personas de origen africano? ¿Es el receptor LAIR1 único en cuanto a su capacidad para integrarse en los anticuerpos? ¿O tal vez descubrieron un mecanismo completamente desconocido utilizado generalmente por el sistema inmunitario humano para fabricar anticuerpos a la medida en sus células B?

En un estudio recién publicado en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), de la Rosa y su equipo han proporcionado respuestas iniciales a estas preguntas. «En más del 80 por ciento de los donantes europeos y africanos, detectamos anticuerpos cuya creación requería el uso de genes extraños u otros fragmentos de ADN distantes», informa Mikhail Lebedin, primer autor del estudio e investigador en el laboratorio de de la Rosa en el MDC. «Y no importaba si estas personas habían sido infectadas con malaria antes o a qué grupo étnico pertenecían».

El robo sigue un plan

Además, según Lebedin, el material extraño se encontró solo en una región específica de los anticuerpos, los segmentos de cadena pesada de las proteínas en forma de Y. Para él y sus colegas, esta fue una indicación importante de que el «robo» de material genético extranjero siguió un plan. Los investigadores encontraron evidencia que corrobora esto cuando mapearon los fragmentos robados en el genoma humano y descubrieron patrones conspicuos de su origen. «Por ejemplo, muy a menudo procedían de las mitocondrias de las células o de los extremos de los cromosomas en el núcleo celular», explica Lebedin.

Para su trabajo, el equipo de investigación desarrolló su propia técnica para estudiar las transcripciones de anticuerpos, es decir, las matrices de ARN que se leen durante la producción de proteínas, utilizando un análisis de alto rendimiento. «Necesitábamos un procedimiento muy sensible, ya que los anticuerpos con componentes extraños se pasarían fácilmente por alto en la masa de anticuerpos», dice de la Rosa. «Porque solo uno de cada diez mil a cien mil anticuerpos en la sangre tiene estas propiedades especiales». Pero aparentemente eso es suficiente para hacer que el sistema inmunológico sea particularmente fuerte en ciertas condiciones, como la malaria.

El objetivo es una vacuna celular

«Hasta ahora, la suposición ha sido que la diversidad de anticuerpos solo resultó de mutaciones en los genes de los anticuerpos», explica de la Rosa. Pero esta suposición era incompleta. «Sin embargo, nuestro estudio finalmente plantea más preguntas de las que responde», dice ella. Para de la Rosa, las dos preguntas más importantes son: ¿Cómo funciona realmente el proceso de robo de ADN? ¿Y se puede usar para crear artificialmente nuevos anticuerpos específicos y las células B que los producen?

“Durante la pandemia de COVID, millones de personas en todo el mundo aprendieron y experimentaron personalmente la importancia de los anticuerpos, ya que nos protegen de patógenos como el SARS-CoV-2. Se crean cuando nos infectamos o vacunamos”, dice el inmunólogo. «Para mí, es muy importante comprender cómo se produce la diversidad de anticuerpos, ya que solo así podremos desarrollar nuevos enfoques que nos ayuden a crear vacunas aún mejores en el futuro». Una posibilidad en la mente de de la Rosa es una vacuna celular. Su objetivo es modificar las células B endógenas en su laboratorio para que produzcan anticuerpos que sean incluso más potentes que sus modelos naturales.